【微病例】Lowe综合征一例！

　　【微病例】Lowe综合征一例！

　　正文

　　患儿男，2岁1个月，因“发现泡沫尿半月余”入院。患儿于入院前约20天被发现尿泡沫多，无发热，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿，家长未予重视。因患儿症状无减轻，近日到当地医院检查尿常规：“蛋白(＋)，白细胞(＋＋)”，遂至我院就诊，门诊查尿红细胞形态检查示“尿蛋白(＋＋＋)，白细胞30.4×106个/L”，以“蛋白尿待查”收住入院。患儿病后无发热、皮疹、咳嗽、呕吐腹泻，无水肿，食纳睡眠可，无多饮、多尿，尿量正常，泡沫较多，大便外观未见异常。

　　患儿为第一胎第一产，足月剖宫产出生，出生时无窒息及抢救史。生后人工喂养，现饮食同成人，目前尚不能独立行走，语言智力发育落后，仅能说单字或叠字。1年前因“先天性白内障”于上海儿童医院行白内障摘除手术。父母体健，非近亲结婚，否认其他遗传性疾病史。

　　体检：体温正常，血压：100/69mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，体重：8.5kg，身高75cm。精神可，呼吸平稳，生长发育迟缓，全身无水肿、皮疹，浅表淋巴结未及肿大，前囟已闭，后囟门凹陷，双眼内斜视，眼球震颤，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，咽无充血，颈无抵抗，心肺腹未见异常，四肢活动可，可扶站立，肌张力减退，肌力Ⅳ级，无关节肿胀，无手镯及脚镯征，无其他骨骼畸形。

　　辅助检查：血常规：WBC8.73×109/L，中性0.368，淋巴0.518，Hb119g/L，Plt255×109/L，CRP<8mg/L；血生化：谷氨酸转氨酶24U/L，天冬氨酸转氨酶88U/L，乳酸脱氢酶444U/L，磷酸肌酸激酶267U/L，肌酸激酶同工酶40U/L，白蛋白46.7g/L，尿素4.7mmol/L，肌酐21μmol/L；血钾：4.19mmol/L，钙：2.39mmol/L，磷：1.64mmol/L。血气分析正常。粪常规、传染病四项(乙肝表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体、梅毒特异性抗体、丙肝抗体、HIV抗体)、自身抗体全套(抗nRNP/Sm、抗SM、抗SS-A、抗RO-52、抗SS-B、抗ScL-70、抗PM-Scl、抗Jo-1、抗CENPB、抗PCNA、抗双链DNA、抗核小体、抗组蛋白、抗核糖体P蛋白、抗线粒体-M2、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、髓过氧化物酶、蛋白酶3、抗心磷脂抗体)、体液免疫、TORCH全套(弓形虫IgG病毒、弓形虫IgM病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹Ⅱ型病毒、单纯疱疹Ⅰ型病毒IgM、单纯疱疹Ⅰ型病毒IgG、风疹病毒)检查未见异常。细胞免疫示：CD3＋/CD4＋(T辅助/诱导淋巴细胞)：28.54%，B淋巴细胞：25.70%。尿红细胞形态检查：尿蛋白(＋＋＋)，白细胞计数8.00×106/L，上皮细胞46.40×106/L，管型13.83×106/L，病理管型标记(＋)；尿蛋白三项：尿微量白蛋白415.00mg/L，尿α1微球蛋白定量521mg/L，尿IgG108mg/L。尿蛋白/肌酐9.5；尿钙/肌酐0.83，尿磷/肌酐23，尿钾/肌酐32。泌尿系B超检查未见异常，左肾静脉未见明显胡桃夹征象。患儿父母尿红细胞形态及尿免化检查均阴性。患儿母亲晶状体、眼底检查未见异常。进一步于北京德易临床检验所行基因测序表明患儿X染色体上的OCRL基因存在2个纯合突变位点(图1)，分别是：第562为碱基C突变为T，c.562C>T，对应的氨基酸突变为p.L188F，经蛋白质组学分析该突变对蛋白质的结构和功能无显著影响；另一突变位点为第2464位碱基C突变为T，c.2464C>T，导致所编码的氨基酸在第822位由精氨酸R突变为终止密码，p.R822X，造成蛋白翻译提前终止，该无义突变在国内尚未见报道。患儿母亲OCRL基因检测为这2个位点的杂合突变。患儿父亲OCRL基因检测未发现突变。目前给予洛汀新、黄葵胶囊口服，并定期进行下肢功能锻炼。定期复查血气分析、肾功能正常，现能独立行走数步。

　　此病例报道已征得患儿父母同意，并获得我院伦理委员会批准(批准文号201402010-1)。

　　讨论

　　Lowe综合征于1952年首次由Lowe等[1]报道，有明显家族性遗传倾向，发病机制与X连锁隐性遗传和基因突变有关。目前研究表明95%Lowe综合征患者存在OCRL1基因突变[2]，OCRL1基因位于染色体Xq25-Xq26.1，包含24个外显子，编码901个氨基酸和893个氨基酸残基的两种异构体，不同人群中该基因突变率不同。OCRL1广泛表达于眼、脑、肾等组织，故Lowe综合征患者主要临床表现为先天性白内障、生长发育迟缓、肾小管功能障碍。其他常见表现还有：婴儿期青光眼；癫痫；高钙尿症伴肾钙质沉积和肾结石；病理性骨折；牙囊肿和牙本质发育异常；皮肤囊肿；受伤后出血时间延长；嗅觉、听觉减退；隐睾等[3，4，5]。2013年Pasternack等[6]报道1例Lowe患儿无任何眼部症状，但OCRL1基因检测发现无义突变位点，表明Lowe综合征患者可表现为选择性器官病变，基因检测依然是诊断的重要依据。

　　Lowe综合征的实验室检查主要有：①低分子量蛋白尿：早期即可出现，是Lowe综合征的最灵敏检测指标；②磷脂酰肌醇5-磷酸酶OCRL1活性检测；③基因检测及分型：95%的男性患者及95%女性携带者均可以检测到OCRL1基因突变。Park等[7]还观察发现Lowe综合征患者血清肌酶水平，包括肌酸磷酸肌酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)增加。

　　本例为男孩，发病早，具有双眼先天性白内障，智力运动发育迟缓，四肢肌力、肌张力减退，大量蛋白尿，尿α1微球蛋白明显升高，以肾小管性尿蛋白为主，尿钙、尿磷排出明显增多，提示存在肾小管功能受损，天冬氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、磷酸肌酸激酶均升高，血钙、血磷尚正常，泌尿系B超未及钙质沉积，临床存在眼-脑-肾功能障碍，故高度怀疑Lowe综合征，继之基因检测发现患儿X染色体上的OCRL1基因存在2个纯合突变，其中c.2464C>T(p.R822X)为无义突变，患儿母亲为携带者，进一步证实该患儿为Lowe综合征。患儿母亲为携带者，但尿检未见异常，晶状体、眼底检查也无异常。

　　OCRL基因是唯一已知的Lowe综合征致病基因。迄今为止，HGMD数据库(HumanGeneMutationDatabaseattheInstituteofMedicalGeneticsinCardiff，http：//www.hgmd.cf.ac.uk/)载入204个OCRL1突变，Lowe综合征相关突变175个，2型Dent病(OMIM#300555)相关突变29个。虽然Lowe综合征和2型Dent病两者均为OCRL1基因突变所致，但两者的突变位点有差别[8]，Lowe综合征中发现的OCRLl基因突变集中于外显子7至外显子23，2型Dent病患者中发现的OCRL1基因突变均位于基因的5’区，即外显子5至外显子15。因此两者的临床特点也存在区别，2型Dent病虽然也有类似范可尼综合征样表现，但无先天性白内障和近端肾小管酸中毒。2014年陈素琴等[9]总结目前中国人中已发现有c.889-11G>A、c.1373G>A(p.P458H)、c.1470delG(p.G490fs)、c.2032C>T(p.R678X)、c.1897delT(p.S633fs)和c.2145_c.2146insTT(p.S715fs)6个OCRL1基因突变位点，随之史瑞明等[10]又发现一错义突变为c.1736A>G(p.507R)。我们报道2个突变位点分别为：c．562C>T(p.L188F)，经蛋白组学分析该突变对蛋白质的结构和功能无显著影响；另一突变位点为c.2464C>T(p.R822X)，造成蛋白翻译提前终止，该无义突变在国内尚未见报道。患儿母亲OCRL1基因检测为这2个位点的杂合突变，丰富了中国人OCRL1基因的突变谱。

　　Lowe综合征女性携带者一般无明显的脑、肾损害表现，女性携带者在15岁后裂隙灯下可发现晶状体皮质内出现大量不规则、点状、光滑的灰白色混浊[10]。对育龄期女性，若发现上述晶状体改变，应详细询问家族史，必要时行基因检测。Lin等[11]报道2例Lowe综合征患儿胎儿期颈部透明层增厚。因此，女性携带者的检出及积极开展产前诊断，对于防止Lowe综合征患儿的出生具有重要意义。

　　总之，临床医师遇到有先天性白内障、生长发育迟缓、低分子量蛋白尿显著增加的患者均应考虑到该病，避免漏诊、误诊，基因检测是重要的诊断依据；积极筛查女性携带者及开展产前诊断，减少Lowe综合征患儿的出生率；尽早明确诊断，给予合理治疗，可改善症状、延缓生命周期。