【述评】儿童肺炎支原体感染的再认识！

　　【述评】儿童肺炎支原体感染的再认识！

　　肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae，MP)，一种临床常见的病原微生物，其隶属支原体属(Mycoplasma)、支原体科(Mycoplasmaaceae)、支原体目(Mycoplamatales)，最终归入柔膜体纲(Mollicutes)。支原体是一类无细胞壁、呈多形性、可以通过除菌滤器、常规革兰染色不能发现的微生物，也是迄今所知的能在无生命培养基上生长繁殖的最小的原核细胞微生物。1898年Nocard从患肺疾的牛身上首次分离成功该微生物，命名为胸膜肺炎微生物(PPO)、后又被改称类胸膜肺炎微生物(PPLO)、再到所谓的Eaton病毒，人类对MP的认识经历了曲折而反复的60余年。直至1962年，Chanock使用无细胞培养基从非典型肺炎患者痰液中分离出该微生物，这才确认其是一种非病毒的生命体，并命名为肺炎支原体[1]。

　　MP属于非典型微生物(atypicalmicro–organism)，长期以来人们总认为其致病性不强，病程有自限性。然而，近年临床不断有肺炎支原体肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)的报道，使用了“重症肺炎支原体肺炎”(severeMPP，SMPP)、“难治性肺炎支原体肺炎”(refractoryMPP，RMPP)和“大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎”(macrolide–resistantMPP，MRMPP)等名称，显然MP感染给临床带来了新的问题和难点，更带来诊治上的挑战。实际上，MP致病机制的某些环节尚未完全揭示，MP的分离培养又很困难，人们对MP的认识也相对滞后，当出现MRMPP时，美国临床实验室标准委员会(CLSI)居然尚无MP体外药敏的折点判定参考值，这一标准直到2011年才拟定和供临床实验室参照[2]。面对这一系列被动应对的现实难题，我们确有必要对MP及其感染予以再认识，而相应的知识也需及时更新。

　　MP感染的主要是MPP，MP是儿童社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)的重要病原，2013年修订的“儿童社区获得性肺炎管理指南”[3]中有如此描述：MP不仅是学龄前期和学龄期儿童CAP的常见病原，在1～5岁儿童亦不少见。指南意欲表明MP也是婴幼儿CAP的病原之一，但不能由此认为“MPP发病年龄有越来越小的趋势”，因为文献报道的对象并非基于社区各年龄组人群，相反几乎都来自住院患儿，是经过基层医疗和门急诊“选择”出来的小样本病例，住院患儿年龄的总体分布就呈现向婴幼儿的偏态分布。MPP可以发生在婴幼儿甚至新生儿，但高峰发病年龄依然是学龄前期和学龄期儿童。MP感染率、发病率、患病率等是不同的流行病学概念，而要获取这些流行病学资料是非常困难的。现有的文献数据多为某医院住院患儿MP检出的阳性率，切不能将这些“率”混为一谈。不同国家和地区、不同年份和季节、不同年龄和对象、不同检测方法和试剂乃至不同判定标准等均足以影响MP检出的阳性率，文献报道的检出阳性率，相互间的可比性不强。我们更应重视多中心大样本资料、重视有全年四季检出阳性率的资料、重视基于社区人群的资料。MP感染可以散发或不定期流行，每3～7年发生一次流行高峰，所以称“MPP有越来越多的趋势”也宜严谨，要重视历年动态连续监测的资料，以揭示MP感染峰值年份和低谷年份的全貌。

　　MP感染的致病过程及其机制也正体现了感染性疾病的本质，这是病原微生物侵入机体以及机体对其产生免疫炎性反应相互作用的结果。如果说MP相对病毒、细菌等微生物而言毒力较低，那么MP引起机体的免疫炎性反应却并不逊于病毒和细菌。MP感染是人畜共患性疾病，MP诱发的免疫反应复杂，涉及机体的固有免疫和适应性免疫，牵动了细胞免疫和体液免疫。MP感染的肺外并发症大多是免疫炎性反应所致，有些病例的炎性反应甚为剧烈，造成临床诊治的困难。MP属于胞外致病微生物，存在有感染后携带(carriage)，但究竟有无健康人MP的携带和定植？[4]MP有无可能侵入细胞内？[5]有无MP血症？[6]在肯定结论前需要有更多严谨的探索性研究，现有的实验室诊断方法尚难以区分MP无症状携带者与有症状感染者。MP携带、可能定植、可能侵入细胞内，造成从无症状的隐性感染到重症难治性感染，这其中机体的免疫状态起了重要作用。而这也是一个极需重视的问题，我们应该有所认识、再认识。

　　RMPP应该有相对严格的定义，2013年“儿童社区获得性肺炎管理指南”[3]指出：经大环内酯类抗菌药物正规治疗7d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学所见加重者，可考虑为RMPP。“难治”表示治疗上有困难，是疾病本身对常规治疗的疗效反应低下，但“难治”也折射了我们对MPP的认识不足。“难治”的原因是多方面的：机体肺部与全身过强的炎症反应、合并其他病原体的感染、大环内酯类抗菌药物耐药、治疗用药的不恰当等，具体患儿应该具体分析“难治”的原因，切不能一概而全。如果我们对“难治”有充分的认识和应对，或许RMPP不会过多，毕竟RMPP并不等同SMPP。

　　MP感染尤其MPP的临床征象并无特异性，这印证了非典型微生物致病性的特点。本期刊出的系统综述“临床征象对识别儿童社区获得性肺炎支原体肺炎的价值”一文利用循证剖析的方法回答了这一问题。发热、咳嗽、喘息、肺部啰音等征象和胸部影像学特征，例如出现肺实变、胸腔积液等可能提示为MPP，但任何一项临床征象的存在或缺失都不能作为肯定或否定MPP的依据。本期刊出的另一篇系统综述“儿童肺炎支原体感染治疗的系统评价”梳理了目前临床治疗学上的热点内容。Cochrane协作网的对照研究显示，使用抗菌药物治疗MP感染尚无充分证据去支持或拒绝[7，8]。但在临床实践中针对MPP，尤其SMPP不使用抗菌药物是不现实的，医学伦理学也不允许设安慰剂对照组去研究抗菌药物对MP感染的有效性。相当数量的已发表文献支持使用大环内酯类抗菌药物治疗儿童MPP的有效性[9，10]，可惜对照组多选择理论上无效的β内酰胺类抗菌药物，而14或15元环大环内酯类抗菌药物有非抗感染的免疫调节作用，这可能会影响治疗的结局，使得客观评价产生困难。目前对儿童MPP国内外指南[3，11]均推荐选择大环内酯类抗菌药物尤其阿奇霉素治疗，7岁以上儿童也可以选用多西环素或米诺环素，而骨骼发育已成熟的青少年可以选用左氧氟沙星或莫西沙星。MRMPP的治疗是一个需要认识和评估的现实问题，MP体外药敏试验提示中国耐药率高达90%以上，儿童MP分离株耐药率高于成人[12，13]，但这不是MP感染株的整体大样本资料。耐药机制主要是核糖体23SrRNA结构域与大环内酯类直接结合的靶位2063位点或2064、2067等位点突变，以2063位点腺嘌呤(A)突变为鸟嘌呤(G)最为常见，耐药可以导致治疗困难、病程延长，但尚不足以影响治疗结局。

　　MP感染尤其SMPP、RMPP时糖皮质激素的应用是有其理论基础的[14]，应用时机、推荐剂量和疗程以及生物标记物的预测价值等在“儿童肺炎支原体感染治疗的系统评价”一文中都有描述和建议，相信对儿科临床实践有指导作用。有关静脉丙种球蛋白(IVIG)，其具有免疫调节和抗感染的双重作用，文献中病例报道提示IVIG对合并有肺外损害的SMPP、RMPP可能有益[15]，尤其是存在糖皮质激素应用禁忌或对其治疗无反应者。但IVIG的独立疗效缺乏对照研究和高质量证据，尚需正确评估和认识。

　　在本期《中华儿科杂志》刊出的MP感染系列文章，涉及从MP微生物学到临床实践，从致病机制到诊治对策，目的就是希望儿科同道对MP及其感染能有相对客观全面的了解，在阅读文献资料后再回到临床实践中，能温故而知新。在关注和引用医学文献的结果和结论时，我们更要注意文献的质量、重点阅读优质文献。例如针对MP感染抗菌药物使用初筛非汉语文献91篇，最终入选7篇随机对照研究，而文献质量评分3分及以上者仅5篇；初筛国内文献481篇，阅读摘要纳入37篇，再全文检索、最终仅纳入7篇，而文献质量评分仅1分，足见现有临床研究的缺陷。文献综述带有导向性，传统综述只是定性的叙述性研究，其没有对纳入文献先作质量评价，因此研究的方法学，资料和数据采集等在不同文献间差别较大，不同作者对同一研究结果有可能得出不同观点，缺乏对照研究和高质量证据支持而匆匆导出结论是不可取的，也是欠严谨和欠科学的。本期刊出2篇系统综述文章，意在对MP感染这一特定问题目前已有的文献、研究证据进行客观评价和综合，这是一项二次性研究，希望能对MP感染诊治提供良好的循证性决策依据。系统综述是一种定量综合，解决了多个小样本原始研究的不一致性问题，回答了原始单一研究未提出或无法回答的问题。对儿童MP感染的再认识，更多的是探索性认识和更新观念，《中华儿科杂志》编辑委员会为此作了全新的尝试，希望这系列文章能成为读者再认识儿童MP感染的桥梁。医学科学的发展总会对传统观念带来不断的冲击与更新，与时俱进地适应这一切，我们就可以有所发现、有所进步。