肠道微生物组学研究进展与儿科疾病的关系（下）

2017-03-21 来源：医信妇儿频道标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：人和动物模型都已经揭示了肠道菌群在变应性疾病的发生过程中的重要性。例如，儿童和年轻人中的研究表明，肠道菌群的改变被证明与湿疹和变应性疾病有关，相比对照组，这些患者粪便中的双歧杆菌数量相对较低。

　　本文继续为您介绍肠道微生物组学研究与儿童变应性疾病、呼吸道疾病、炎症性肠病的关系。上篇请点击《Jpeds|肠道微生物组学研究进展与儿科疾病的关系（上）》查看

　　▼皮肤疾病和变应性疾病

　　变应性湿疹是最常见的炎性疾病，婴儿中的发病率为10%-30%，且通常与其他一些过敏性疾病相关，例如湿疹、嗜酸细胞性食管炎和过敏性鼻炎。变应性疾病的病因很复杂，是有遗传因素的个体的免疫系统对环境因素的不正常免疫反应。

　　研究发现，变应性疾病的发生率增加与居住或移居到工业化国家有关。“卫生假说”认为，人类居住在越工业化的社会，会暴露在越少微生物菌群的环境中，因此，发育中的免疫系统更不可能耐受某些微生物，从而导致异常的免疫激活。早期生活暴露的重要性已经得到了至少一篇meta分析的支持，这篇文章表明，剖宫产的婴儿，其过敏性鼻炎和哮喘的发生率更高。

　　人和动物模型都已经揭示了肠道菌群在变应性疾病的发生过程中的重要性。例如，儿童和年轻人中的研究表明，肠道菌群的改变被证明与湿疹和变应性疾病有关，相比对照组，这些患者粪便中的双歧杆菌数量相对较低。对有变应性疾病的婴儿的研究表明，相比于对照组，这些患儿的梭菌属数量更多，而双歧杆菌的数量更少；患有IgE相关湿疹的患儿其瘤胃菌科的数量相对较多。

　　变应性疾病的小鼠模型发现，肠道菌群不能正常发育，会激发IgE-嗜碱细胞轴的功能紊乱。小鼠模型的机制研究证明了肠道-过敏轴的存在，也表明了在免疫发育的早期可以通过调节肠道菌群来预防变应性疾病和湿疹的发生。一种可能的策略为在生活早期即使用益生菌进行治疗，例如对孕期或哺乳期的孕产妇或婴儿使用益生菌。一些临床试验的结果也表明该策略的有效性，但仍需要进一步的证据。

　　▼呼吸道疾病

　　相对于肠道，对呼吸道微生物菌群的研究相对较少，部分是因为获取标本的困难。即使是支气管镜获得的标本，也因需要通过咽喉部而产生不可避免的污染。当然，现在已经有更先进的分析技术可以区分上呼吸道和下呼吸道来源的菌群。

　　囊性纤维化（CF）的患者由于粘液分泌、慢性气道阻塞，导致致病细菌的定植，同时机体抗菌活动也减弱。现代基因技术对痰液中的菌群鉴定结果表明，患者个体之间的微生物菌群存在显著的差异性，但有一小部分关键的菌群是相同的。菌群多样性随着年龄增长而减少，而CF相关病原体假单胞菌和布克氏菌占的比例岁年龄增长而更高。儿科CF患者的早期生活暴露有重要的提示作用。有证据表明患有CF的婴儿，其鼻咽部的微生物群体与健康对照组不同，且生命早期使用抗生素会改变菌群的组成，并可能增加致病菌的数量。

　　部分研究也证明了，CF患者的肠道菌群相对健康个体也是不同的，且至少2个研究已经证明，CF患者的鼻咽部与粪便中有相同的关键菌群。CF患者肠道中的某些菌群，包括致病性很强的菌群，可能早在呼吸道之前就出现了。可能这些患者早期生活中出现的的肠道菌群与其呼吸道的菌群结局有关。这些有趣的结果使得未来CF患者肠道菌群工程可能对CF有治疗性的提示。

　　▼肠道疾病——炎症性肠病

　　炎症性肠病（IBD），包括克罗恩氏病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是胃肠道的慢性炎症性疾病，为有遗传倾向的对环境因素的异常免疫反应。肠道菌群被认为在IBD的发生发展过程中是关键的环境因素，且得到了大量证据支持。

　　研究表明，对细菌抗原的适应性免疫反应可通过免疫激活或免疫耐受的丢失导致结肠炎。从临床角度看来，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎症主要发生在回肠末端（克罗恩氏病）和结肠（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎），这些位置是细菌浓度最高的位置，且抗生素对IBD的治疗是有效的。基因研究也为肠道菌群对IBD的发展提供了强有力的证据。

　　很多研究表明，IBD患者的肠道菌群组成是不同的，如菌群多样性减低，某些菌群的相对数量的改变。例如，克罗恩氏病患者中，厚壁菌比例是减少的。变性菌门数量相对增加，如肠杆菌科，且克罗恩氏病患者中的大肠杆菌通常为黏附型或侵入型。类结核分枝杆菌也被认为是一种可能的IBD致病菌。

　　另外，随着测序技术和其他新型技术的发展，越来越多的证据表明IBD患者中存在真菌紊乱，病毒和噬菌体成分也有所不同。随着未来技术的进一步进展，这些非细菌微生物群体对疾病与健康的关系会进一步被阐明。

　　由于肠道菌群的重要性，有研究者考虑将其作为IBD的治疗靶点。目前益生元在治疗IBD方面的有效性证据仍然不足。对溃疡性结肠炎可能有一些有效性证据，尤其是有结肠袋炎的患者。

　　同样的，抗生素治疗IBD患者的有效性证据也不是很强。但在过去几年，2项涉及随机对照试验的meta分析表明，抗生素在诱导CD和UC缓解方面有小但显著的作用。几项最近的研究表明，抗生素联合治疗能显著提高UC患者的缓解率和激素撤退率。

　　粪便微生物菌群移植（FMT）是另一类微生物疗法，该疗法从健康个体中收集粪便，通过某种方式处理，将其转移到患者或菌群紊乱的个体内。粪便微生物菌群移植被证明治疗艰难梭状芽胞杆菌的感染非常成功，因此被认为可能在治疗其他菌群紊乱的疾病也有非常好的效果，如IBD。在儿科IBD中，一项涉及9例个体的回顾性研究表明，通过鼻饲法进行粪便微生物菌群移植以治疗CD，其中7例患者有临床获益。未来仍需更多临床试验及机制研究来阐明FMT在儿科IBD中的应用。