【综述】新生儿神经调节辅助通气研究及应用进展！

　　【综述】新生儿神经调节辅助通气研究及应用进展！

　　机械通气的主要原则是保证足够的气体交换，减少呼吸做功，维持人机协调性，同时避免或减轻呼吸机相关性肺损伤(VILI)[1]。在过去的几十年里，新生儿机械通气方式和策略不断被发明和优化。近年来出现的神经调节辅助通气(NAVA)，利用膈肌电活动(EAdi)来控制通气，使神经中枢触发和辅助通气保持最大程度同步，对于新生儿机械通气是一种具有创新性的模式。

　　一、NAVA的工作原理

　　1.神经通气耦联控制：

　　NAVA基本原理是通过呼吸中枢的下游即神经冲动达到膈肌后所产生的EAdi信号来控制通气，是一种神经冲动-机械通气耦联的新型模式[2]。初始呼吸冲动信号从脑干通过膈神经传导到膈肌，使膈肌产生兴奋性电活动，膈肌收缩导致胸腔扩张造成吸气负压。EAdi信号反映患者呼吸中枢发出的神经冲动，是呼吸中枢传递到膈肌上的神经冲动所诱发的膈肌肌纤维动作电位的总和，被证明与跨膈肌压力和呼吸肌肉所产生的压力和吸气努力相关[3，4]。目前无法直接监测呼吸中枢活动或吸气神经元放电，但通过监测EAdi可以了解呼吸中枢对膈肌的呼吸驱动。

　　2.EAdi监测：

　　1983年开始利用膈肌肌电图研究新生儿膈肌运动[5]；1995年在鼻胃管中嵌入电极以获得EAdi信号，使得监测膈肌运动的设备趋于简易小型化[3]，2007年首次将其应用于7例早产儿[6]。专用的EAdi鼻胃管包含8个双极电极，放置于食道下端膈肌脚水平，过滤来自心脏、食管的干扰，并消除体位、腹腔压力、呼气末正压通气等带来的潜在影响[7]。2007年起瑞典Maquet公司将EAdi鼻胃管定位技术整合在Servo-I呼吸机上，通过专用导管定位屏幕显示心电图和EAdi波形[8]。Duyndam等[9]根据该方法发现EAdi鼻胃管放置长度比传统方法(根据鼻-耳-剑突距离估算)长约2cm，放置过程简便安全，耐受性良好，且定位准确。Stein等[10]证实经鼻胃管或经口喂养并不影响获取EAdi信号的完整性，正常足月新生儿EAdi峰值为(11±5)μV，基值为(3±2)μV，清醒状态均较睡眠状态升高，餐后半小时由于腹内压力增高EAdi峰值降低，为保证正常通气呼吸频率出现代偿性增快；随后还验证了胎龄33周以下早产儿放置EAdi鼻胃管的安全有效性，早产儿EAdi峰值和基值分别为(10.8±3.7)μV和(2.8±1.1)μV，并无胎龄和无创通气模式之间的差异[11]。需注意的是获取EAdi信号必须依赖正常的呼吸中枢和膈肌功能，因此如有呼吸中枢原因(早产儿呼吸暂停、中枢性低通气综合征、换气过度、脑损伤、镇静)，解剖原因(先天性膈疝)或者周围神经异常(例如膈神经传导障碍性疾病、神经肌肉接点或膈肌麻痹)的患儿不能获得准确的EAdi信号[12]。

　　3.NAVA工作原理：

　　NAVA利用EAdi鼻胃管采集信号，对信号进行处理后通过传感器将信号实时传送至安装有NAVA模块的Servo-I呼吸机，呼吸机根据预设的触发范围和支持水平给予通气支持[13]。NAVA选择EAdi作为控制呼吸机送气的神经冲动信号，触发与切换通气，按照EAdi的一定比例给予通气辅助，其比例因子称为“NAVA支持水平”，用公式表示为：呼吸机的辅助压力△P(cmH2O)＝△EAdi(μV)×NAVA支持水平(cmH2O/μV)(1cmH2O＝0.098kPa)。NAVA按照神经呼吸驱动比例给予压力支持，吸气一般持续至EAdi降至峰值的70%，然后切换至呼气。传统的患者触发模式[同步间歇指令通气(SIMV)、压力支持通气(PSV)]仅在吸气触发和呼吸频率具有一定比例的同步，NAVA与传统模式不同之处在于患者决定吸气压力或容量、吸气和呼气时间及呼吸频率，理论上在吸气触发、吸呼气切换和呼吸支持幅度方面提供最大程度人机同步[14，15]。

　　二、NAVA实验研究和在新生儿的临床应用

　　1.动物实验：

　　多采用成年兔急性肺损伤模型，研究发现NAVA在触发延迟、吸呼气切换等方面更具优势，呼吸同步性的增加可减轻膈肌做功负荷[16，17]，同时在预防呼吸机相关性肺和膈肌损伤、减轻循环系统和远端器官炎症反应、保护心脏和肾脏功能等方面可能存在作用[18，19]。

　　目前模拟新生儿肺损伤的动物实验较少，对平均体重385g的大鼠进行实验[20]，验证在小体重动物中应用NAVA的可行性，在相同EAdi和潮气量条件下，NAVA相比PSV能以相对较长的吸气时间、较少的呼吸频率和分钟通气量保持相同的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，同时无效吸气比例减少，说明NAVA在呼吸做功方面的优势。对未镇静的新生羊进行鼻塞NAVA(nNAVA)通气，相比鼻塞压力支持(nPSV)和鼻塞容量控制(nVC)模式，未出现吸气时声门关闭，提示nNAVA在吸气时EAdi引导下可保持生理性气道压力，有助于降低无创通气时吸气相气道阻力和减少吸气做功[21]。

　　2.在新生儿的临床应用：

　　(1)有创NAVA：

　　基于动物实验基础，NAVA在新生儿的早期临床应用主要与PSV比较。对于7例平均胎龄26周早产儿应用PSV，吸气触发和吸呼气切换均较NAVA提前，PSV吸呼气时间相对不足，患儿自主呼吸频率增加，呼吸做功有效性较NAVA降低[22]。对于先天性心脏病术后新生儿进行机械通气的研究显示NAVA通气30min后吸气峰压(PIP)和平均气道压较PSV降低28%和11%，3h可降低32%和9%[23]；NAVA与PSV相比吸气触发和吸呼气切换同步性较高(68%vs.30%，88%vs.10%)[24]；NAVA模式下EAdi信号低于PSV，拔管后需要再次插管或无创通气的患儿EAdi信号明显高于顺利脱机者，俯卧位条件下采用NAVA在保持人机同步性方面优势明显，有利于改善患儿氧合[25，26]。

　　近年来的临床研究主要集中于NAVA与其他通气模式的差异比较。氧饱和度、潮气量相同水平下NAVA不同步比例低于传统压力和流量触发模式，PIP平均低于其余两种触发模式1.9～2cmH2O[27]。52例极低儿(其中31例呼吸窘迫综合征，21例慢性肺部疾病)由SIMV转为NAVA后，PIP和吸入氧浓度(FiO2)降低，血气中PH和PaCO2改善[28]。24例平均胎龄29周的早产儿随机交叉进行SIMV＋PSV和NAVA通气各4h，在维持正常血气条件下NAVA模式PIP、呼吸做功、EAdi峰值较低，潮气量/EAdi峰值和PIP/EAdi峰值比例较高，提示NAVA对于降低呼吸机压力支持水平、改善呼吸做功负荷具有作用[29]。早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)应用NAVA吸气触发延迟时间较SIMV明显缩短，同时PIP降低、膈肌负荷和呼吸做功减少[30]。NAVA相比压力控制通气(PCV)，PIP和呼吸频率更低，人机协调性更好，有效自主呼吸更强，有助于萎陷肺的复张、血流再灌注和肺顺应性改善，由此呼出气潮气量增加、FiO2和PaCO2降低，实现以较低的压力达到更有效的氧合和通气目的[31]。NAVA相比压力调节容量控制通气(PRVC)，PIP和潮气量较低，神经性呼吸频率和EAdi波动幅度较高，机械性/神经性呼吸频率比例和呼吸不同步性比例较低，所需镇静剂量较少，提示NAVA可减少呼吸机和镇静药物对于神经驱动的抑制[32]。

　　(2)无创NAVA：

　　对于重症毛细支气管炎的新生儿以及胎龄<32周早产儿先后进行无创NAVA和无创压力辅助控制通气，无创NAVA不同步比例明显减少，吸气触发延迟、呼吸机吸气时间和吸气时间过长比例较短，EAdi峰值和EAdi波动幅度减低，每分钟无效呼吸次数较少，提示即使无创通气存在较多气漏时NAVA也能保持人机同步性[33，34]。

　　(3)拓展应用：

　　除了比较不同通气模式下同步性、呼吸做功和自主呼吸的影响，还有研究利用NAVA和EAdi进行了拓展性的应用。在早产儿呼吸做功负荷相关呼吸控制和反馈机制的研究中发现EAdi可作为设置最佳通气支持水平的参考指标。逐步增加NAVA支持水平，早期PIP和潮气量随之同步增加，EAdi峰值保持不变，说明通气需要还未满足，仍然维持较强的神经呼吸驱动和膈肌做功；当NAVA支持水平进一步提高，达到“突破点”后呼吸机足以承担膈肌做功负荷，EAdi峰值开始降低；但继续增加NAVA支持水平，PIP和潮气量不再增加，反而出现EAdi峰值的持续下降，说明过度支持对于膈肌产生抑制[35]。

　　先天性膈疝新生儿术后选择NAVA成为临床应用的新方向。膈肌发育不良患儿术后虽然无法获得EAdi信号，但单纯膈肌缝合和补片范围仅限于膈肌后侧的患儿术后EAdi信号监测正常并能在NAVA模式下成功脱机，NAVA相比PSV模式PIP和PaCO2降低，FiO2改善，说明NAVA在部分先天性膈疝(单纯膈肌缝合和膈肌后侧补片)患儿术后呼吸支持中的有效性[36，37]。

　　利用EAdi监测发现给予呼吸暂停的早产儿应用咖啡因负荷量5min后膈肌运动幅度平均上升43%，30min内中枢性呼吸暂停次数由应用前平均12次降至应用后平均7次，EAdi峰值增高，EAdi幅度-时间曲线下面积增加，潮气量增加并与膈肌运动增强明显相关，以上改变可持续到负荷量应用后120min，提示EAdi信号可作为咖啡因治疗早产儿呼吸暂停后膈肌运动功能的反应指标[38，39]。1例慢性肺部疾病早产儿进行NAVA通气过程中，给予沙丁胺醇雾化吸入后EAdi峰值由38μV降至10μV，随之呼吸频率、呼气末期流量和气道阻力降低，动态顺应性改善，呼吸做功减少[40]，提示通过EAdi监测药物治疗后肺功能的变化趋势，可能是替代新生儿尤其早产儿肺功能监测的一种新方法。

　　三、NAVA的创新性

　　1．人机同步性：

　　当前避免VILI的最佳方法包括提高同步性、降低压力和潮气量、避免使用肌松药物等[41]。不同于成人机械通气，新生儿呼吸频率较快、潮气量相对较小、吸气时间较短、存在周期性呼吸模式、气管插管周围气漏，因此机械通气的同步性对于新生儿非常具有挑战性，尤其在吸气触发和吸呼气切换方面。传统新生儿机械通气模式常由时间或流量切换，吸气触发和吸呼气切换并非符合神经中枢呼吸所需，机械通气的不同步会引起平均气道压力、FiO2和颅内压的增高以及血压波动等不利影响，利用镇静和(或)肌松药物以减少人机对抗又会引起呼吸驱动抑制、有创通气时间延长、肺水肿以及神经系统评估不可靠等问题。同时由于流量传感器的死腔、气管插管气漏引起的自动触发、触发响应时间延迟和触发失败等原因，新生儿机械通气的功效受到一定限制。EAdi和以其为导向的NAVA弥补了以往通气模式的不足，整个呼吸过程的启动、维持和转换均由患者的神经呼吸耦联控制，理论上最大限度地满足呼吸生理需要，即使存在插管气漏也能达到人机协调。

　　2．EAdi引导的压力支持：

　　传统新生儿机械通气模式虽然提供压力或容量辅助，但对于患儿呼吸做功和所需压力支持水平无法做到准确的控制，往往依靠临床表现和血气分析来调节通气支持水平。NAVA模式中EAdi与NAVA支持水平起协同作用，通气压力和容量可基于呼吸中枢的神经反馈而不断调整，EAdi峰值随通气支持程度不同而变化，过度通气会抑制自主呼吸驱动和减弱EAdi信号，相反通气不足可导致呼吸驱动和EAdi信号增加[42]。

　　四、对于NAVA在新生儿研究应用的思考

　　1．获得准确的EAdi信号：

　　NAVA实现时间压力的同步支持是通过EAdi信号为导向，获得完整真实的EAdi依赖于完整的呼吸反馈系统。新生儿尤其早产儿呼吸中枢未成熟、疾病对于呼吸反馈机制的影响，都可能对通气模式造成干扰。因此需注意原发疾病对于EAdi信号的影响，例如原发性呼吸暂停的早产儿需用咖啡因兴奋呼吸中枢，以保证稳定的膈肌运动和EAdi信号。另外EAdi鼻胃管的准确定位和放置以及选择合适管径和长度也非常关键。

　　2．设置合适的NAVA支持水平：

　　根据EAdi设置和调节合适的NAVA支持水平，为临床优化机械通气模式提供了新的方向和可能，比如EAdi峰值过高考虑增加通气支持，EAdi峰值过低则应降低通气支持。然而EAdi信号的基值和支持水平的“突破点”是否会随新生儿呼吸疾病状态和呼吸支持需要而变化，如何规范地通过EAdi调整NAVA支持水平，保持恰当的压力支持仍有待更多循证依据的支持。

　　3．应用的展望：

　　相比成人的临床经验，新生儿NAVA应用尚处于起步阶段，如何显现NAVA作用，尤其对于长期预后(如是否能有效地减少机械通气时间和慢性肺部疾病发生)尚需临床多中心大样本前瞻性研究进一步验证，同时尚有待动物实验以阐明NAVA是否对新生儿机械通气具有肺保护作用及其相关机制。