【综述】Pierre－Robin综合征儿童睡眠呼吸紊乱分析！

　　【综述】Pierre－Robin综合征儿童睡眠呼吸紊乱分析！

　　Pierre－Robin综合征(PierreRobinsyndrome，PRS)[1]主要表现为下颌骨发育不全(小颌畸形或颌后缩)、舌后坠及气道梗阻，58%～90%的患儿伴有腭裂或高腭弓，重者可存在呼吸及喂养困难。该畸形可单独存在，也可以是Stickler综合征、Velocardiofacial综合征、Treacher－Collins综合征等先天性畸形的特征。儿童睡眠呼吸紊乱(sleep－disorderedbreathing，SDB)主要包括原发性鼾症、上气道阻力综合征、肥胖性低通气综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及中枢性睡眠呼吸暂停综合征。PRS是引起SDB的高危因素[2]。现对PRS儿童发生SDB的机制、PRS与SDB的关系进行综述，以提高大家的认识与警惕。

　　一、流行病学

　　颅面畸形是发生SDB独立于其他因素的高危险因素[2]。Lam等[3]通过回顾性病例对照研究，发现SDB与颅面畸形存在高度相关性。PRS患儿SDB的发生率明显高于其他儿童。先天性颅面畸形患儿横断面研究发现，PRS患儿中43%的儿童睡眠问卷调查筛查阳性，44%有打鼾症状，38%有嗜睡症状，均明显高于其他颅面畸形患儿[4]。

　　关于PRS儿童SDB的流行病学调查研究资料有限。Robison和Otteson的[5]回顾性分析包含了459例唇腭裂儿童，发现其SDB的发生率高达37.5%；72.9%的PRS患儿存在SDB症状。Paliga等[6]对234例颅面畸形患儿进行了儿童睡眠问卷调查，筛查阳性率为28.2%；14例PRS患儿问卷筛查结果阳性(26.4%)。MacLean等[7]对50例唇腭裂患儿进行了前瞻性研究，发现所有PRS患儿多导睡眠监测结果均示阻塞性混合呼吸暂停低通气指数(obstructivemixedapnoeahypopnoeaindex，OMAHI)>3次/h；睡眠呼吸暂停低通气指数(apnoeahypopnoeaindex，AHI)和OMAHI及血氧饱和度下降指数(oxygendesaturationindex，ODI)值均明显高于其他组别患儿。

　　上述研究中PRS患儿SDB的发生率不一，这可能与纳入研究的目标人群、研究方法并不统一相关。

　　二、发病机制

　　1．解剖因素：

　　为主要原因。(1)下颌骨发育不全，舌大(相对口腔)，占有较大的空间，导致口腔尤其是咽部空间不足；舌根失去舌部肌群的牵引支持，坠入咽下间隙，导致口咽峡部狭窄。咽气道体积减小，致上气道易塌陷性增加。(2)维持上气道开放主要依赖于咽扩张肌与神经反射功能。间歇性低氧可改变咽肌结构和功能，导致患者咽扩张肌张力降低，从而发生上气道狭窄或塌陷。(3)随着PRS患儿年龄的增长，扁桃体腺样体肥大将在PRS患儿SDB中起到重要作用[8]。PRS儿童接受扁桃体腺样体切除术，可以明显改善睡眠质量[9]。

　　2．体位改变：

　　睡眠状态下患儿仰卧体位，气道狭窄更加明显，可反复出现呼吸暂停或低通气，影响患儿睡眠质量。

　　3．缺氧通气反射抑制：

　　婴儿期SDB可抑制通气反应[10]。MacLean等[10]通过对22例唇腭裂患儿进行队列研究，发现患有严重SDB的婴儿(即AHI≥15者，包含4例PRS患儿，占36.4%)在长期缺氧条件下，存在通气过低，呼吸频率下降，血氧饱和度显著降低。PRS婴幼儿长期存在SDB，抑制缺氧通气反射，增加了阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的发生率。

　　三、临床表现

　　PRS患儿SDB的临床表现缺乏特异性。主要表现为睡眠打鼾、呼吸暂停、张口呼吸、反复觉醒、呼吸费力、白天嗜睡等[4，5]。2月龄PRS患儿就可出现打鼾等SDB症状，并可持续至青春期[11，12]。部分PRS患儿在青少年期才首次出现SDB症状[13]。颅面矫正术后PRS患儿仍存在发生SDB的高风险。报道指出PRS患儿即使经历腭裂修复、扁桃体腺样体切除术、腭成形术等一系列手术，仍在青春期出现SDB症状[14]。

　　打鼾是PRS儿童SDB的主要表现。但缺乏打鼾症状不能完全排除SDB的存在。一项研究[15]发现，13例PRS患儿中7例存在打鼾症状；在确诊为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)的11例PRS患儿中有打鼾症状的为6例。

　　PRS的临床分级主要根据患儿的气道情况及喂养情况来定。Cole等[16]将患儿按临床分级分为3级：Ⅰ级为仰卧位时无明显呼吸困难，间歇性舌后坠，此类患儿仅需侧卧位喂养；Ⅱ级为仰卧位时有间歇性轻度气道阻塞，侧卧位时无气道阻塞，持续性舌后坠，此类患儿需插胃管并侧卧位喂养；Ⅲ级为典型Robin三联征，仰卧位时有中到重度气道阻塞，侧卧时仍存在气道阻塞，持续性舌后坠，无法经口腔喂养，此类患儿需建立鼻咽人工气道、插胃管并侧卧位喂养。SDB多发生在Ⅱ、Ⅲ级患儿。Ⅰ级患儿在仰卧位无明显呼吸困难，睡眠时特殊体位易导致间歇性低氧，夜间可出现呼吸声响、反复觉醒、睡眠不安等症状。这些临床表现多不典型，未能引起足够重视而被忽略。Ⅱ、Ⅲ级患儿在出生后不久就出现呼吸困难、喂养困难等临床表现，睡眠问题常常被其他症状掩盖。随着呼吸困难的治愈，SDB症状可得到一定改善。

　　PRS合并SDB中以OSA最常见。Anderson等[15]通过回顾性研究，发现PRS患者OSA的发生率高达85%，其中轻度OSA占18%，中度OSA占27%，重度OSA占55%。通过对39例PRS新生儿进行筛查，发现25.6%存在轻中度OSA，74.4%为重度OSA[17]。

　　四、诊断

　　PRS患儿并发SDB的临床表现及体格检查缺乏特异性，目前诊断主要依靠多导睡眠监测。多导睡眠监测是诊断SDB的金标准[2]。PRS患儿出现面色苍白、发绀、音调改变、睡眠期间呼吸音粗、睡眠时出现呼吸暂停等临床表现，需高度警惕并发SDB，均建议进行多导睡眠监测。部分PRS患儿可能并发会厌发育不全，建议使用鼻咽镜筛查[18，19]。

　　PRS患儿通过多导睡眠监测，为手术治疗提供客观指标，缩短住院治疗[20]。其主要作用如下：(1)PRS患儿SDB的诊断：对是否存在SDB进行筛查，尤其是对SDB症状被忽略的Ⅰ级PRS患儿；(2)科学和量化地判断患儿是否存在治疗指征，选择治疗方案；(3)判断患儿的疗效。

　　目前尚没有统一的儿童OSAHS的PSG诊断标准。尤其是<6月龄婴儿，国内外尚未建立阻塞事件特别是低通气及努力呼吸相关觉醒事件的合理定义，暂停事件时间定义为持续2个或2个以上呼吸周期，与儿童一致。典型OSA分为轻度[AHI1～5次/h，血氧饱合度(SpO2)<0.90占总睡眠时间(TST)的2%～5%]，中度(AHI5～10次/h；SpO2<0.90占整夜睡眠时间的5%～10%)和重度(AHI>10次/h；SpO2<0.90占整夜睡眠时间>10%)[21]。对于>6月龄的婴儿及儿童，2014年美国睡眠医学会指明[22]呼吸暂停综合征的诊断需要符合下列(1)和(2)所列条件的至少各自1项：(1)①打鼾；②呼吸费力、反向呼吸或观察到呼吸时的阻塞现象；③困倦、多动、行为改变或学习障碍。(2)①每小时出现至少1次阻塞或混合性呼吸暂停，或1次低通气；②有阻塞性通气不足并合并打鼾，或反向呼吸，或呼吸气流受限。而国内常采用2007年“儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南草案(乌鲁木齐)”推荐的“AHI>5或阻塞性呼吸暂停指数(obstructiveapneaindex，OAI)>1且最低血氧饱和度<0.92”标准[2]。但有研究指出[23]，1<AHI≤5且OAI≤1的习惯性打鼾儿童存在不同程度夜间缺氧、睡眠结构紊乱和OSAHS临床特征。

　　五、并发症或多系统的影响

　　PRS患儿并发SDB尤其是OSA主要影响儿童神经认知功能、生长发育和生活质量。

　　1．认知功能：

　　Drescher等[24]发现PRS患儿Kaufman儿童评估测验(K－ABC)评分低于正常儿童，提示PRS患儿存在认知功能损害。通过3年的跟踪随访，Smith等[25]发现PRS患儿Bayley婴幼儿发育量表Ⅲ(BSIDⅢ)得分低于正常儿童，存在认知功能受损。但是值得注意的是，部分PRS患儿存在腭裂，易出现发音障碍(构音器官受损)，对认知功能亦产生一定影响。因此，PRS患儿出现认知功能下降，不单纯只是SDB的作用。

　　2．生长发育：

　　通过对PRS合并OSA患儿进行长达1年的跟踪随访，Daniel等[17]发现患儿尤其是重度OSA患儿存在明显的生长发育落后。Smith等[25]同样指出婴儿期高AHI的患儿，3岁时体重低于正常儿童。其可能机制为：喂养困难，呼吸费力导致能量消耗增加，间歇低氧导致生长激素分泌减少。

　　3．生活质量：

　　OSAHS导致生活质量下降的具体机制目前仍在探索中，睡眠结构的改变和夜间反复间断的低氧被公认为是其重要的原因之一。PRS患儿常因夜间睡眠中反复发生呼吸暂停和低氧血症，引发各种躯体和精神并发症，进而严重影响患儿的生活质量。Smith等[25]通过对PRS患儿进行婴幼儿生活质量问卷(ITQOL)，发现高OMAHI与ITQOL得分低相关。同时，PRS患儿由于其颅面畸形，普遍存在着焦虑、易激惹、自闭、自卑等心理问题，一定程度上也影响着患儿的生活质量。

　　六、治疗

　　目前治疗措施主要包括保持前倾或俯卧体位，鼻咽插管，唇舌粘连术，气管切开术以及下颌牵引成骨技术等[9]。国际上推荐阶梯式治疗方法，初期选择无创伤性的干预方法，如：俯卧位体位、鼻咽部插管或持续气道正压通气(CPAP)治疗，最后考虑外科手术。

　　1．内科治疗：

　　主要有保守治疗和CPAP治疗。(1)保守治疗：随着PRS患儿年龄增长，神经肌肉系统及下颌骨发育成熟，上气道间隙增加，多数患儿SDB的症状可自行缓解[26]。对于Ⅰ、Ⅱ级患者，可采取改变体位如保持前倾或俯卧体位及鼻咽插管。口腔矫正器治疗OSA也是安全有效的[27]。(2)CPAP治疗：适用于保守治疗无效的患者。CPAP治疗可避免侵入性矫正手术治疗，而且不需要终生维持[9]。

　　2．外科治疗：

　　主要包括唇舌粘连术，气管切开术以及下颌牵引成骨术等。唇舌粘连术与下颌骨牵引成骨可改善严重OSA患儿症状[19，28]。下颌牵引成骨术可以延长下颌骨，增加咽部气道，是近年来治疗新生儿及婴儿期PRS合并重度OSA的理想治疗方法[29，30]。但是，手术指征、手术时期及术后长期预后仍存在一定的争议[31，32]。

　　其他治疗包括扁桃体腺样体切除术和腭裂修复术。扁桃体腺样体切除术不仅可以改善PRS儿童睡眠质量，还能促进颅面部发育[9]。为避免传导性耳聋及腭裂术后腭咽闭合不全的发生，PRS儿童应尽早进行腭裂修复术[33]。值得注意的是，部分PRS儿童经手术治疗(包括唇舌粘连术、下颌牵引成骨术、扁桃体腺样体切除术、腭裂修复术等)后仍会发生SDB[5]。

　　综上所述，PRS患儿是SDB的高发人群。PRS合并OSAHS可影响儿童神经认知功能、生长发育和生活质量。但目前相关研究仍有限，尤其是治疗前后患儿症状、并发症改善情况，有待进一步研究，应加强对PRS患儿SDB的认识。