【述评】自身免疫性炎症：一个需要重视的癫痫病因！

　　【述评】自身免疫性炎症：一个需要重视的癫痫病因！

　　癫痫是儿童神经科常见的疾病之一，其病因复杂多样，特别是难治性癫痫，抗癫痫性药物对其发作控制不理想，因此明确病因是癫痫治疗的关键。2014年NatRevNeurol发表了一篇文章，指出科学技术的进步使癫痫病因分类发生了很大的变化，文章比较了1975年和2014年癫痫病因的变化，有3个突出的地方，其一是通过人类基因组计划的实施极大地提高和加深了人们对基因与癫痫关系的认识，以前认为的特发性癫痫现在认为具有遗传原因，可进行检测；其二是通过高分辨头颅磁共振，寻找到结构异常的癫痫病灶；其三是由于越来越多的神经元表面蛋白抗体被发现，自身免疫性癫痫作为独立病因而存在，也为一些难治性癫痫提供了治疗手段[1]。2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)也在癫痫病因分类中，将免疫因素作为致痫的6大病因之一。

　　一、脑与免疫系统之间的关系

　　近年来的研究表明，脑与免疫系统之间的相互作用对免疫调节、防御反应和内环境的稳定非常重要。脑可以通过下丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴和对免疫器官的直接神经支配来调节外周免疫功能；同样，外周免疫活动的信息可由神经和体液的途径传入脑。

　　人们很早就注意到，某些类型癫痫的发病有免疫炎性机制参与，例如儿童期常见的婴儿痉挛症、获得性失语综合征等，均以免疫治疗为一线治疗[2]。近些年来，随着检测技术的进步，特异性自身抗体介导的癫痫正逐渐被人们所认识，自身免疫性癫痫已成为目前癫痫领域的研究热点。

　　顺应这一发展趋势，随着对癫痫发病机制的深入研究和免疫学的飞速发展，Levite[3]将一系列免疫细胞或自身抗体介导的癫痫称之为免疫介导性癫痫或自身免疫性癫痫。NatImmunol正式发表了自身免疫性癫痫的相关内容并指出这是癫痫病学史上具有革命性的历史事件[3]。越来越多的研究[4]显示，部分癫痫抗癫痫药物治疗失败可能归因于自身免疫性炎症的存在。我们曾经报道了1例8岁的患儿，持续癫痫发作伴认知水平的下降6年，检查中发现了其体内的自身抗体，在给予免疫治疗后患儿病情得到了控制，认知水平得到改善[5]。虽然自身免疫性炎症在以前“未知”病因性癫痫中相对较少，但确认这种病因非常重要，有助于研发有效的治疗方法。

　　二、自身抗体与中枢神经系统(CNS)疾病之间的关系

　　人们越来越认识到自身抗体和CNS疾病之间的关系。作用于神经元细胞表面蛋白包括通道和受体的血清和脑脊液抗体，可能导致CNS疾病。与副肿瘤自身抗体相比，这些抗体靶向抗细胞内抗体，并且认为其并非直接致病。最近发现作用于细胞外并且与CNS疾病相关的抗体被称为神经元表面抗体(NSAbs)，与NSAbs相关的疾病被称为神经元表面抗体综合征(neuronalsurfaceantibodysyndromes，NSAS)[6]。

　　癫痫发作是NSAbs相关的CNS综合征的重要特征。76%～83%的抗N－甲基－D－天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎患者有局灶性认知障碍或者全面性癫痫发作，抗电压门控性钾离子通道(VGKC)复合抗体相关的自身免疫性边缘性脑炎(包括LGI1、CASPR2抗体)的患者常有颞叶癫痫发作。谷氨酸脱羧酶(glutamicaciddecarboxylase，GAD)抗体也被证明与边缘性脑炎相关。尽管GAD抗体是细胞内抗体，其抗体并非致病性的，但可能有与GAD抗体共存的其他未知的NSAbs。

　　NSAS有下列特点[6]：(1)急性或亚急性起病的癫痫发作；(2)癫痫发作为主要临床表现，可有脑病的其他表现；(3)血或脑脊液存在特异性自身抗体；(4)部分病例合并潜在肿瘤；(5)对于抗癫痫药物治疗效果不佳。

　　Suleiman等[7]提出了NSAS的诊断标准：疑似免疫性癫痫发作的诊断标准(满足2条)：(1)急性或者亚急性出现(<12周)；(2)排除CNS感染、中毒、代谢等原因。除了上述标准外的支持性特征(满足1条)：(1)出现临床上的综合征，比如NMDAR或者边缘性脑炎；(2)CNS炎症的证据(至少1条)：①脑脊液细胞增多(定义为白细胞>5个/mm3)或寡克隆区带阳性，IgG指数升高，②磁共振成像或影像学检查表明CNS炎症，③组织活检显示炎性神经病理；(3)出现其他的自身免疫性疾病。

　　对于新发癫痫患者应注意筛查免疫性癫痫的可能病因，并及时给予免疫调节治疗，治疗往往反应良好。尽早诊断和治疗免疫性癫痫，尤其是及时启动免疫治疗(激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂或血浆置换)和针对潜在病因(如肿瘤)的处理，对于改善预后至关重要。

　　三、免疫性癫痫

　　免疫性癫痫是一个非常广义的概念，它是包括了很多免疫因素参与了其发生与发展的癫痫，如前边提到的婴儿痉挛症、获得性失语综合征和癫痫伴慢波睡眠期持续棘波(epilepsywithcontinuousspike－wavesduringslowsleep，CSWS)等。研究发现，特异性自身免疫性病因(主要与自身抗体相关)与自身免疫性癫痫相关。但既往研究结论样本量较小，结论不明确。为此，来自哈佛医学院Ong等[8]的课题组进行了一项基于人群的回顾性研究，参加受试者共为251万例，研究者调查了癫痫和银屑病、1型糖尿病、类风湿性关节炎、Graves病、桥本甲状腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征、重症肌无力以及乳糜泻这12种自身免疫性疾病之间的关系；证明这些自身免疫性疾病患者发生癫痫的风险均明显增高，这一相关性在儿童中尤为明显。癫痫和自身免疫性疾病常合并存在，其中任一疾病的患者也应同时监视另一种疾病的发生情况。我们应考虑癫痫中自身免疫性病因的潜在作用，以免漏掉其中可治疗的病因[8]。

　　自身免疫性疾病一直被认为是癫痫发作的潜在原因。在极端情况下，自身免疫机制可导致边缘叶脑炎，往往是来势凶猛的急性病症。越来越多的证据表明认识和寻找癫痫发作的免疫因素的病因十分重要。因为尽早采用免疫抑制剂治疗，患者可以尽早获益。最近的流行病学研究支持癫痫和自身免疫性疾病之间的联系。未来的研究需要确定自身免疫性癫痫的频谱并专注于早期发现和治疗。