【综述】氨己烯酸相关性视网膜毒性研究进展！

　　【综述】氨己烯酸相关性视网膜毒性研究进展！

　　婴儿痉挛症是一种特殊的癫痫发作类型，主要特征为反复的成串的痉挛发作、脑电图高峰失律及智力、运动发育迟滞，有文献曾经报道婴儿痉挛症患儿出现智力、运动发育迟滞的比例高达80%～90%[1]。婴儿痉挛症是一种难治性癫痫，主要在出生后1年内发病，发病年龄高峰为4～7个月[1]，是一种年龄依赖性的癫痫性脑病。氨己烯酸1989年在英国被批准上市，并在2009年由美国食品和药物管理局批准可用于治疗婴儿痉挛症和难治性局灶性癫痫，使其成为治疗婴儿痉挛症的首选药物之一，特别是伴结节性硬化症的患者[2]。氨己烯酸是γ氨基丁酸(GABA)的一种结构类似物，通过不可逆的抑制GABA转氨酶来抑制GABA的分解代谢，从而提高大脑中GABA的浓度，达到抗癫痫的治疗作用[3]。在国外文献中，氨己烯酸的治疗剂量为0.10～0.15g/(kg·d)[4]，一般在初始治疗2周后即见效，表现为痉挛发作的减少或消失和高峰失律样脑电图的消失[5]。因此，虽然氨己烯酸尚未进入中国市场，但许多婴儿痉挛症患儿的父母通过各种渠道购买。由于氨己烯酸潜在的视网膜毒性作用导致患儿出现周边视野缺损，因此许多临床医生对氨己烯酸的使用存在顾虑，现就关于氨己烯酸相关视网膜毒性的研究进行综述，以帮助读者进一步了解氨己烯酸这一不良反应，并进行恰当的预防。

　　一、氨己烯酸相关视网膜毒性作用的发病率及危险因素

　　氨己烯酸治疗过程中的视网膜损害的发生率在不同的研究中有所不同，Maguire等[6]的一项荟萃分析中纳入了32个氨己烯酸治疗相关的研究，总共有1678例使用氨己烯酸治疗的患者和406例未使用氨己烯酸治疗的患者作为对照组，在氨己烯酸治疗组中共有44%出现视野的缺损，合并后的随机效应估计视野缺损的平均发病率为47%(95%可信区间41%～53%)，其中在成人患者中高达52%(95%可信区间46%～59%)，而儿童患者中则为34%(95%可信区间25%～42%)，视野缺损的发生与年龄的增长有很大的相关性，而在对照组中，只有7%的患者出现视野缺损改变。同时，该荟萃分析也发现，氨己烯酸较大的平均积累量与视野缺损也有很大的相关性，随着累积量的增加，视野缺损的发生率也增加。

　　Riikonen等[7]报道了一项检测学龄期儿童使用氨己烯酸治疗后视野缺失情况的多中心研究，该研究中所有患儿均在婴儿期诊断婴儿痉挛症并使用氨己烯酸治疗，共纳入35例患儿，视野缺损的发病率为34%(11/35)，而在10例伴结节性硬化症的婴儿痉挛症患儿中6例发生视野缺损。这一结果表明在结节性硬化症伴婴儿痉挛症患儿中，视野缺损的发病率显著提高，此外该研究还表明随着氨己烯酸的使用时间和累积量的增加，视网膜缺损的发病率也在增加。

　　Westall等[8]曾经进行一项观察性队列研究，所有患儿视网膜毒性反应的发生率为21%(30/146)；在危险因素方面，氨己烯酸的累计使用时间与视网膜毒性的发生率有关，其中，氨己烯酸治疗12个月，其视网膜毒性的发病率显著高于治疗6个月组(5.3%比13.3%)，且当治疗30个月时，发病率高达38%；而患儿性别、起始治疗年龄对发病率无明显影响。在该项研究中，氨己烯酸的累积剂量对发病率无显著影响，这点与Riikonen等[7]的研究不一致，Riikonen等[7]认为，累积剂量与发病率密切相关，随着累积剂量的增加，发病率也相应增加。然而，目前研究中，累积药物剂量的效应并不能与治疗时间分离，因为这两个因素是相互关联、共同影响的。Westall等[8]的研究是探讨氨己烯酸治疗婴儿痉挛症视网膜毒性最大的队列研究，其证实，随着氨己烯酸的使用时间增加(>6个月)，视网膜毒性的发病率也逐渐增加，并且停用氨己烯酸后并没有恢复，因此，该研究得出结论：在婴儿痉挛症患儿，最大限度地减少氨己烯酸的使用时间至6个月以内将会减少氨己烯酸相关性视网膜毒性的发病率。

　　在其他氨己烯酸疗效和不良反应的研究中，视野缺损的发生率为4.5%～7%[9，10]，发病率均较低。其中在Gaily等[11]的研究中，16例学龄期(6～12岁)患儿中(所有均在婴儿期使用过氨己烯酸治疗)，只有1例患儿出现轻度的视野缺损。这种差异让大家猜想氨己烯酸相关性视网膜毒性是否是以一种年龄依赖的方式发生。在Schwarz等[12]的研究中发现，在接受和未接受氨己烯酸治疗的两组患儿中，视力减退的发生率分别为31%(45/143)和32%(37/114)，其中氨己烯酸的平均使用时间为8.6(3.7～16.2)个月，并且在氨己烯酸治疗组中，所有患儿的视力减退并不能确定是由于氨己烯酸引起，这项研究证实在婴儿期相对短暂的使用氨己烯酸治疗(<6～9个月)并不会显著的增加临床视力减退的风险[12]。

　　氨己烯酸相关视网膜毒性的发病率21%～44%[6，7，8]，并且在伴结节性硬化症的婴儿痉挛症患儿中，其视野缺损的发病率更高，达60%。另外，视网膜毒性发生的主要危险因素为氨己烯酸的累计使用时间，相对短暂的使用氨己烯酸治疗(<6～9个月)不会增加视网膜毒性的发病率。

　　二、氨己烯酸相关视网膜毒性的发病机制

　　关于氨己烯酸视网膜毒性的临床及电生理特征已经被详细描述，然而，其具体发病机制仍然未明。氨己烯酸是GABA转氨酶的不可逆抑制剂，通过抑制GABA的分解从而提高GABA的水平。氨己烯酸主要聚集在无轴突细胞和Muller细胞中，使这两种细胞内的氨己烯酸的浓度达颅内的5～18倍，导致视网膜GABA转氨酶活性下降和GABA浓度增高，当被激活后，GABA受体兴奋，引起氯离子、钠离子和水向细胞内流动，从而导致渗透压的不平衡，最终引起细胞的裂解和死亡，导致视网膜受损，此外GABA也可能会降低大脑和眼睛的血流量，从而增加氨己烯酸的神经毒性，这都有可能导致氨己烯酸相关性视网膜毒性[13]。而Riikonen等[14]的研究中则认为目前最可行的假设为氨己烯酸对视网膜视锥细胞的直接作用，而不是由于GABA的累积导致。在发病机制方面，仍然有待进一步的研究。

　　另外，Izumi等[15]进行的一项动物实验则表明，氨己烯酸相关的视网膜病变与光毒性可能有关。Heim和Gidal[16]的动物研究中也发现，在接受氨己烯酸治疗的大白鼠中，接受光刺激的白鼠其视网膜损伤的发生率显著高于在暗室中的白鼠。也有研究表明氨己烯酸相关性视野缺损的致病过程与牛磺酸缺乏相关[17]。其中，在2010年，Jammoul等[18]通过对生后4～29d的小鼠使用氨己烯酸后，发现同时补充牛磺酸能防止部分小鼠出现视网膜损害，特别是能改善视网膜神经节细胞的减少，这项研究为牛磺酸的视网膜神经细胞保护作用提供了第一个证据。另外，在Froger等[19]的研究中也发现氨己烯酸诱导的牛磺酸消耗与视网膜毒性有关，同时他们的研究也证实，无论是在动物模型中还是在血清培养基的视网膜神经节细胞中，补充牛磺酸均能阻止视网膜神经节细胞的变性[19]。而Sorri等[20]的研究则发现，在使用氨己烯酸治疗的患者中，δ-鸟氨酸转氨酶活性明显下降，表明氨己烯酸相关视网膜毒性可能与δ-鸟氨酸转氨酶活性下降导致视网膜鸟氨酸含量升高有关。另外，也有一些学者认为，视网膜缺损的出现可能与遗传差异有关，这也许是有些患者在长期使用氨己烯酸治疗后未出现视野缺损的原因之一[7]。

　　三、氨己烯酸相关视网膜毒性的检测方法及预防

　　1．氨己烯酸相关视网膜毒性的检测方法：

　　氨己烯酸相关的视网膜损伤，尤其是视野的缺损，可以通过视野计进行检测，但是视野测量需要患儿很好地配合，而在年龄较小的儿童中较难进行这项检测[21]，到目前为止，并没有一个可靠的方法来检测在使用氨己烯酸治疗的婴儿中是否出现视野缺损，因为他们不能配合进行视野测量评估或进行视网膜纤维层减少的测量[22]，而视网膜电流图或许能够达到检测的目的；氨己烯酸相关的视野缺损，在治疗3个月后即可通过视网膜电流图(ERG)检测出[22]。Moskowitz等[23]曾进行一项研究，该研究共纳入114例使用氨己烯酸治疗的患儿，所有患儿均使用视网膜电流图来评估视野缺损情况，记录在暗视及明视条件下ERG记录到的视网膜对全视野刺激的反应，并与健康对照组进行比较，他们发现，这些患儿中频繁的出现视网膜光感受器和受体后的反应异常，而30Hz闪光振幅下降则出现较少[23]。而在2014年，Westall等[8]进行的一项观察性队列研究中，他们通过检测30Hz闪光刺激下视网膜电流图的振幅改变来评估视野缺损情况，视网膜毒性确诊的标准为连续2次检测均出现振幅显著下降；纳入患儿的平均年龄为7.6个月(3.0～34.9个月)，所有的146例患儿在使用水合氯醛镇静作用下均成功使用ERG进行检测，证实在婴儿患者中，可通过使用30Hz闪光ERG来评估视野缺损情况。

　　2．氨己烯酸相关视网膜毒性的预防：

　　对使用氨己烯酸治疗的患儿给予补充牛磺酸以及减少阳光的照射可能会减少视网膜的损伤[16，18，19]。而在临床工作中，选择治疗方法时，医护人员应权衡利弊，既要考虑氨己烯酸潜在的视网膜毒性的不良反应，又要考虑大量异常放电(高度失律)对认知和行为结局的不利影响。同时在使用氨己烯酸治疗时，患儿应当定期进行眼科评估，包括开始治疗前进行的基线评估以及治疗后每3～6个月进行的评估，以及时发现视网膜相关的病变。同时，在婴儿痉挛症患儿，最大限度地减少氨己烯酸的使用时间至6个月将会减少氨己烯酸相关性视网膜病变的发生[8]。

　　氨己烯酸相关视网膜毒性的发病率并没有统一的结论，主要危险因素为氨己烯酸的累计使用时间；氨己烯酸相关视网膜毒性可以通过ERG检测出，而相对短暂的使用氨己烯酸治疗(<6个月)不会增加视网膜毒性的发病率。