【微病例】KLHL40基因突变致杆状体肌病一例！

　　【微病例】KLHL40基因突变致杆状体肌病一例！

　　正文

　　患儿男，1岁9月龄，主因“自幼运动发育落后、多发表观畸形”于2015年7月来北京某医院就诊，多次随诊，2016年3月末次随访患儿2岁5月龄。患儿生后双下肢即无自主活动，双上肢有自主活动，四肢肌张力低，髋、膝关节挛缩，眼睑闭合不全，吸吮、吞咽困难，易呛咳、误吸，鼻饲喂养。1岁5月龄会抬头，1岁9月龄可扶坐10min。2岁5月龄仍吸吮、吞咽困难，独坐不稳，可倚靠坐1h，不会翻身，双上肢可上举，双下肢不能抬离床面。易患肺炎，每年3～4次，无感染后肌无力加重。视、听可。智力发育：2岁时会有意识地叫妈妈，2岁5月龄能认人，理解简单指令。患儿为第2胎第1产，患儿母亲第1胎为孕3个月胎停育。患儿宫内胎动少，胎龄20周出现胎动，于42＋1周剖宫产娩出，1、5、10minApgar评分分别为7分(呼吸、肌张力及肤色各减1分)、8分(呼吸及肌张力各减1分)、8分(呼吸及肌张力各减1分)。生后吸气性喉喘鸣，鼻翼扇动，三凹征阳性，曾予气管插管机械通气1d。

　　2岁5月龄体格检查：头围48cm，肌病面容，脸狭长、眼距宽、腭弓高且狭窄，眼睑闭合不全，持续张口不闭合，漏斗胸。心肺查体未见异常。四肢肌容积少，肌张力减低，髋、膝、踝关节挛缩。双上肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅳ－级，双下肢近端肌力Ⅱ级，远端肌力Ⅲ－级，双侧膝腱反射未引出，病理征阴性。双侧阴囊内未触及睾丸。辅助检查：全血生化正常，血清肌酸激酶正常。腹部B超：左侧腹股沟区实性结节，隐睾？右侧睾丸未探及。肌电图提示肌源性损害。超声心动图示心脏结构及功能正常。心电图示窦性心律不齐。头颅磁共振成像(MRI)未见明显异常。血、尿代谢筛查未见异常。染色体核型分析、基因组拷贝数变异分析未见异常。围产期病毒学检查阴性。1岁9月龄送检基因及结果：采集患儿及其父母外周血2ml提取基因组DNA，送检北京迈基诺公司，行二代测序发现患儿KLHL40基因为复合杂合突变，c.932G>T(p.R311L)和c.1327G>A(p.G443S)。结合其父母的DNA样本应用一代测序技术进行验证，其父为c.932G>T(p.R311L)的携带者，其母为c.1327G>A(p.G443S)的携带者。

　　诊断及试验治疗：结合患儿临床表现、查体、辅助检查及基因检测结果，1岁11月龄明确患儿杆状体肌病8型诊断，查阅文献[1]，经与家长充分沟通，2岁5月龄开始予口服溴比斯的明20mg/(kg·d)治疗。

　　讨论

　　本例患儿胎儿期宫内胎动少，生后即吸吮、吞咽困难，眼睑闭合不全，髋、膝关节挛缩，运动发育落后明显，无倒退，智力相对正常。查体四肢肌无力，近端著，肌张力低，腱反射减弱，脸狭长，腭弓高且狭窄，漏斗胸。血清肌酸激酶正常，肌电图提示肌源性损害，故定位诊断考虑下运动神经元病变中的肌肉病变，结合起病年龄，考虑先天性肌病。患儿面肌及延髓肌无力明显，查体可见高而狭窄的腭弓，需考虑杆状体肌病。后经基因检测分析，证实患儿存在KLHL40基因复合杂合突变，考虑杆状体肌病诊断明确。根据临床表现将杆状体肌病分为6型[2]：先天重症型、先天中间型、先天经典型、儿童轻症型或青少年起病型、其他型。该患儿生后即出现关节挛缩，需要辅助呼吸支持，眼睑闭合不全，吞咽困难，双下肢无自主活动，考虑该患儿属于先天重症型。

　　临床拟诊断杆状体肌病的患儿，需与先天性肌营养不良1A型(MDC1A)、LAMN－相关的先天性肌营养不良(L－CMD)、α抗肌萎缩相关糖蛋白病(α－DGP)等相鉴别。除运动发育落后及松软儿表现等与该病相似临床表现外，MDC1A患儿肌酶显著升高，伴脑白质病变；L－CMD患儿主要表现为躯干及颈轴肌无力；α－DGP累及多脏器，包括脑结构异常、智力低下及眼畸形。

　　杆状体肌病主要通过肌活检病理进行诊断，该病肌肉病理有特征性改变：光镜下可见特征性杆状体分布。但随着分子遗传学的研究深入，相对无创的基因检测在该病的诊断、治疗及家庭遗传咨询方面，起到越来越重要的作用。对临床拟诊杆状体肌病而无条件行肌活检病理检查的患儿，可行遗传性肌病基因包检测以协助诊断，但病理诊断仍需依靠肌活检确诊。现已发现10种可导致杆状体肌病的基因，7种编码细肌丝蛋白成分，包括ACTA1基因、CFL2基因、NEB基因、TNNT1基因[3，4]、TPM2基因、TPM3基因和LMOD3基因[5]，另外3种KBTBD13基因、KLHL40基因[6]和KLHL41基因[7]编码的蛋白属于BTB－BACK－Kelch家族[8]，在泛素化蛋白酶体途径中起作用[9，10]。该患儿基因分析为KLHL40基因复合杂合突变，其中c.1327G>A(p.G443S)为未报道的新突变。研究认为KLHL40基因是导致先天重症型杆状体肌病的主要致病基因[6]，预后差。文献中14例患儿平均生存年龄为5个月。本例患儿临床分型也为先天重症型，但其自然病程仍需长期随访并积累更多病例方可得出结论。

　　Natera－de等[1]报道，抗胆碱酯酶抑制剂治疗KLHL40基因突变所致杆状体肌病，可取得显著疗效，该患儿治疗3d后呼吸情况改善，2个月后可独坐，18个月后可独走。本例患儿治疗4周后，双下肢自主动作增多，面部表情无明显增多，疗效有待进一步观察。