【微病例】表现为巴特综合征的婴儿先天性失氯性腹泻一例！

　　【微病例】表现为巴特综合征的婴儿先天性失氯性腹泻一例！

　　正文

　　患儿女，7个月。因“反复腹泻5月余伴发热咳嗽2d”于2014年6月收住武汉某医院儿科。患儿出生2个月开始出现腹泻，为黄色水样便，无黏液、脓血，无腥臭。每日2～5次。住院多次血生化检查提示低钠、低氯、代谢性碱中毒，给予对症支持治疗，好转后出院。患儿4个月时出现低钾血症，口服补钾效果不佳，仍持续性水样腹泻。入院前2d患儿开始出现发热(最高达38.7℃)、咳嗽、咳痰，大便次数增多，每日7～8次。既往史：患儿系第1胎第1产，胎龄37＋2周，孕期未发现明显异常。出生体重2.4kg，身长50cm，混合喂养，可排成形大便。家族史无特殊，父母非近亲。

　　入院体检：患儿神清，精神反应可，体重6.0kg，身长60cm，轻度脱水貌，皮肤弹性差，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，心音有力，未闻及病理性杂音。腹部膨隆，肝肋下2cm。实验室检查：血常规：白细胞计数7.66×109/L，中性粒细胞0.154，淋巴细胞0.775，红细胞计数4.05×1012/L，血红蛋白111g/L，血小板计数399×109/L。血生化：K＋2.27mmol/L，Na＋132.90mmol/L，Cl－71.50mmol/L，Ca2＋2.53mmol/L，HCO3－43.7mmol/L。丙氨酸转氨酶72U/L，天冬氨酸转氨酶86U/L。肾功能无异常。血气pH值7.638。痰涂片找真菌、抗酸杆菌，培养均阴性。大便常规＋隐血(－)。大便轮状病毒弱阳性。感染筛查TORCH：抗巨细胞病毒IgM阳性，抗巨细胞病毒IgG阳性，抗风疹病毒IgG阳性，余阴性。尿巨细胞病毒快速培养阳性。24h尿电解质：24h尿量480ml，K＋23.39mmol/L，Na＋7.2mmol/L，Cl－7.8mmol/L，Ca2＋0.10mmol/L。大便电解质未测。肾素-血管紧张素-醛固酮：肾素为991.6ng/L(正常值4～24ng/L)，血管紧张素为998.4ng/L(正常值25～129ng/L)，醛固酮为515.0ng/L(正常值10～160ng/L)。静脉补液治疗后患儿血电解质、血气分析等指标可恢复正常。考虑诊断为巴特综合征(Barttersyndrome，BS)，并行相关基因检测，但未发现异常基因突变。

　　治疗：出院后给予吲哚美辛、螺内酯、口服补钾(10%KCl3ml，每日3次)、益生菌等治疗，患儿腹泻无明显好转。定期复查血电解质，血气分析，仍提示轻度低钾(3.0～3.5mmol/L)和代谢性碱中毒(pH7.45～7.50)。调整口服补钾(10%KCl)至5ml，每日3次，仍无明显改善。

　　基因检测：为明确患儿病因，通过目标区域捕获结合高通量测序技术行遗传性肾脏病相关基因检测(天津华大医学检验所)。获得患儿父母知情同意后，取患儿及其父母全血标本5ml提取DNA，采用芯片捕获，IlluminaHiSeq2500测序平台进行测序，一次性检测遗传性肾脏病相关的355个基因编码区外显子及其临近内含子区域(外显子旁侧10bp)。结果显示患儿SLC26A3基因的外显子3区域检出一杂合突变c.270_271insAA，外显子18检出杂合突变c.2048T>A，并用sanger测序进行验证。患儿父母分别存在SLC26A3基因上的c.270_271insAA突变和c.2048T>A突变，为杂合子(图1)。c.270_271insAA(P.Gly91Lysfs*3)突变是移码突变，导致该基因编码蛋白的第91位甘氨酸发生错义，并于第93位氨基酸位置提前终止，可能产生截短蛋白或被降解。c.2048T>A(p.Ile683Asn)突变是SLC26A3基因上的一个错义突变，导致该基因编码蛋白的第683位氨基酸由异亮氨酸变为天冬氨酸。两突变目前尚未见文献报道。突变极其罕见，在千人数据库、dbSNP数据库、ESP6500基因数据库、华大内部数据库中均未出现，且PolyPhen2和SIFT两种软件预测为有害突变。

　　图1该家系SLC26A3基因测序图患儿为c.270_271insAA(P.Gly91Lysfs*3)和c.2048T>A(p.Ile683Asn)复合杂合突变，由高通量测序检出。经sanger测序法验证，患儿父亲存在SLC26A3基因上的c.270_271insAA突变(A)，不存在c.2048T>A突变(B)，为杂合子；患儿母亲存在SLC26A3基因上的c.2048T>A突变(C)，不存在c.270_271insAA突变(D)，为杂合子

　　诊断：本例患儿虽然临床诊断为BS，但是检测SLC26A3基因发现致病突变，结合患儿的临床表现及治疗反应，最终确诊为先天性失氯性腹泻(congenitalchloridediarrhea，CCD)。

　　讨论

　　BS是一种罕见的遗传性肾小管疾病，由于尿液中Na＋、Cl－、K＋、Ca2＋等丢失过多而表现为低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒，高肾素和醛固酮血症，但患者一般血压正常[1]。有很多疾病与BS临床表现类似，但肾小管功能正常，被归类为假性巴特综合征(pseudo-Barttersyndrome，PBS)[1，2]。当潜在病因被消除后，症状可以得到缓解。囊性纤维化因汗液中排出电解质浓度升高，16.8%的患儿也可以表现为PBS，尤其是在夏季及婴儿期易发生[3]。消化道和营养性疾病如呕吐(尤其是继发于肥厚性幽门狭窄、肠旋转不良等)、神经性厌食、摄入Cl－不足、滥用泻药等，均可导致代谢异常，如低血氯，低血钾、代谢性碱中毒、高肾素/醛固酮血症[1，2]。本例患儿表现为BS，最后经基因诊断为CCD，此种情况比较少见。

　　以“先天性失氯性腹泻，巴特综合征，误诊”为关键词，从PubMed数据库、中国知网和万方数据库检索截至2015年6月CCD患儿误诊或漏诊的报道，总结明确诊断且有完整病历资料的患者资料6例[4，5，6，7，8，9]。6例中出生后即开始出现水样腹泻4例，出生后2.5个月起病1例；持续性水样便4例，间断腹泻2例。所有患儿呈低钾低氯性碱中毒，但1例在病程中出现短暂的代谢性酸中毒。误诊原因：因水样便被误认为尿液而延误诊断2例，误诊为BS1例，1例合并Ⅳ型BS而导致CCD的病情被掩盖，1例病程较长被误诊为感染性腹泻，1例围生期误诊为胎粪性肠梗阻；6例患儿均存在不同程度的生长发育落后，其中5例患儿经早期诊断和治疗后预后良好。一份问卷调查中，92%的患者表示对自己的健康状况满意。但是若诊断延误或替代治疗不足，儿童期可导致生长发育迟缓、远期并发症包括肾功能损害、高尿酸血症等，甚至终末期肾病而需要进行肾移植[10]。

　　CCD多见于欧洲(如芬兰、波兰)和中东地区(如沙特阿拉伯、科威特)，其中在科威特由于近亲结婚，CCD的发病率可高达1∶3200到1∶5000[10]。各大洲均有散发病例报道，发病率无人种和性别差异[11]。全球范围内已经报告了超过250例[3]，但在中国大陆仅有个别报道[12，13]。SLC26A3基因全长37.8kb，位于7q31.1染色体上。共有21个外显子，编码一种相对分子质量85000、含764个氨基酸的跨膜蛋白。目前已发现超过55种SLC26A3基因突变，最常见的为单基因突变。在芬兰、波兰和阿拉伯地区存在着“始祖突变(foundermutation)”，分别是p．V318del，p.I675dup和p.G187X，其中p.V318del见于98%的芬兰患者[14]。除了这些“始祖突变”外，其他报道的突变多是罕见且唯一的[14]，本例患儿为新发现的复合杂合突变。

　　SLC26A3基因突变导致结肠和回肠上皮细胞Cl－/HCO3－交换异常，大便中Cl－大量丢失，同时由于HCO3－分泌减少，使肠腔内容物酸化和血液中HCO3－蓄积出现代谢性碱中毒。耦联的NHE3功能障碍，肠腔内Na＋和水分大量丢失，出现严重的失氯性水样腹泻。如果不及时治疗，低钠血症、低氯血症、严重脱水会引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。高醛固酮血症导致继发性K＋丢失，并且加重低钠血症和代谢性碱中毒。

　　早期诊断有利于改善CCD的预后。产检发现羊水过多，胎儿肠管充满液体，呈蜂窝样扩张，肠蠕动正常等特点有助于诊断[15]。患儿常为早产(大部分至少提前2周)，生后24h无胎粪排出，腹胀膨隆。生后第1天或最初几天即开始黄色水样便，但可与尿液相混淆，导致病情延误。当脱水和电解质紊乱纠正后，大便中Cl－浓度仍然>90mmol/L是CCD的诊断标准。但严重失水和电解质大量丢失而未及时治疗时，腹泻量可减少且大便中Cl－可低至40mmol/L[11]。当高度怀疑CCD时，需要重复测定大便中Cl－的含量，同时比较大便Cl－/Na＋＋K＋的比值，正常为0.24，在CCD患儿中可达1.35[5]。本例患儿由于住院期间大便多为糊状，没有能进行大便Cl－浓度检测，最后经SLC26A3基因突变分析而确诊。

　　未确诊前，本例单纯补充KCl，仍显示低钾血症和轻度代谢性碱中毒。目前认为NaCl和KCl合用替代治疗效果较单独应用KCl效果更佳，推荐的理想替代剂量3岁以下的小儿Cl－6～8mmol/(kg·d)。大龄儿童和成人Cl－3～4mmol/(kg·d)[11]。当补充的Cl－不足时，会导致肾脏重吸收Cl－代偿性增加而尿中氯含量极低。最佳的替代治疗方案应该能够维持血电解质和酸碱平衡，且尿中有氯排出。3～7岁儿童尿氯应维持在10～30mmol/L；年长儿应至少维持在30～50mmol/L[11]。然而替代治疗并不能减轻腹泻。消胆胺、奥美拉唑，丁酸盐等被运用于此类患儿，减轻腹泻的效果因人而异[6，16]。本例自1岁10月龄开始联合补充KCl(10%KCl5ml，每日3次)和NaCl(2～3g食盐温水冲泡服用)，合计补充Cl－6～8mmol/(kg·d)。1个月后复查血生化结果示：K＋3.65mmol/L，Na＋139.00mmol/L，Cl－100.79mmol/L，Ca2＋1.10mmol/L，HCO3－27.3mmol/L，未见明显异常。2岁1个月后患儿规律复查3个月，检查结果均无异常，但患儿仍有间断腹泻。目前仍在随访中。

　　对患儿进行回顾性分析，总结患儿误诊原因主要包括：(1)患儿病程中多次发生急性肠胃炎/呼吸道感染，感染控制后腹泻减轻，未进一步追查患儿腹泻的原因；(2)新生儿型BS以胎儿期出现羊水过多和早产史，特殊面容，尿钙增多和肾脏钙盐沉积，尿中前列腺素E升高为特征。前列腺素E活性升高可导致发热、腹泻、呕吐等[1]。患儿长期被误诊为BS，认为腹泻与前列腺素E活性升高有关，未检测大便电解质；(3)患儿病程不典型。患儿出生后可排成形大便。2个月才发现患儿出现水样腹泻。CCD临床表现可与BS相似，由于CCD发病率低，容易被漏诊，便Cl－浓度以及SLC26A3基因突变分析是确诊CCD的关键。