儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议

　　儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议！

　　中华医学会儿科学分会血液学组

　　《中华儿科杂志》编辑委员会

　　原发性免疫性血小板减少症（Primaryimmunethrombocytopenia，ITP）是儿童最常见的出血性疾病，发病率约为4～5／10万。儿童ITP是一种良性自限性疾病，常见于感染或疫苗接种后数天或数周内起病，80％的病例在诊断后12个月内血小板计数（PLT）可恢复正常。鉴于儿童ITP多为自限性过程，治疗的目的主要为防止严重的出血，而不是提高PLT至正常值。为进一步规范儿童ITP的诊断治疗，儿科血液学专家就儿童ITP诊疗方面提出以下建议。

　　一、ITP的诊断

　　ITP为排他性诊断，诊断需根据临床表现及实验室检查，参考以下标准，且在治疗的过程中，若疗效不佳，需对疾病进行重新评估。

　　1．诊断标准：（1）至少两次血常规检测仅PLT＜100×109／L，血细胞形态无异常；（2）皮肤出血点、瘀斑和（或）黏膜、脏器出血等临床表现；（3）一般无脾脏肿大；（4）须排除其他继发性血小板减少症，如低增生性白血病、以血小板减少为首发血液学异常的再生障碍性贫血、遗传性血小板减少症、继发于其他免疫性疾病，以及感染和药物因素等。

　　2．与诊断和鉴别诊断相关的实验室检查：除PLT外，目前没有任何实验室检查可作为ITP的确诊依据，以下检查主要作为鉴别诊断的参考。

　　（1）血常规：除确定血小板数量外，血小板形态（如大血小板或小血小板）、白细胞和红细胞的数量和形态有助于鉴别遗传性血小板减少症和继发性血小板减少症。

　　（2）骨髓检查：巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。典型ITP无需骨髓检查；骨髓检查的主要目的是排除其他造血系统疾病。

　　（3）血小板膜抗原特异性自身抗体：单克隆抗体特异性俘获血小板抗原试验法，特异性和敏感性较高，有助于鉴别免疫性与非免疫性血小板减少。

　　（4）其他有助于鉴别继发性血小板减少的检查：如免疫性疾病相关的检查及病毒病原检查等。

　　二、ITP的分型

　　1．新诊断ITP（newlydiagnosedITP）：病程＜3个月。

　　2．持续性ITP（persistentITP）：病程3～12个月。

　　3．慢性ITP（chronicITP）：病程＞12个月。

　　三、ITP的治疗

　　儿童ITP多为自限性，治疗措施更多取决于出血的症状，而非PLT。当PLT＞20×109／L，无活动性出血表现，可先观察随访，不予治疗。在此期间，必须动态观察PLT的变化；如有感染需抗感染治疗。儿童ITP治疗与观察流程图见图。

　　1．一般疗法：（1）适当限制活动，避免外伤；（2）有或疑有菌感染者，酌情使用抗感染治疗；（3）避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林等；（4）慎重预防接种。

　　2．ITP的一线治疗：PLT＜20×109／L和（或）伴活动性出血，建议使用以下治疗，一般无需血小板输注。

　　（1）肾上腺糖皮质激素：常用泼尼松剂量从1.5～2mg／（kg·d）开始（最大不超过60mg／d），分次口服，PLT＞100×109／L后稳定1～2周，逐渐减量直至停药，一般疗程4～6周。也可用等效剂量的其他糖皮质激素制剂代替。糖皮质激素治疗4周，仍无反应，说明治疗无效，应迅速减量至停用。应用时注意监测血压、血糖的变化及胃肠道反应，防治感染。

　　（2）静脉输注免疫球蛋白（IVIg）治疗：常用剂量400mg／（kg·d）×（3～5）d；或0.8～1.0g／（kg·d），用1d或连用2d，必要时可以重复。

　　（3）静脉输注抗-D免疫球蛋白：用于Rh（D）阳性的ITP患儿，提升PLT作用明显。用药后可见轻度血管外溶血。常用剂量50～75μg／（kg·d），×（1～3）d。

　　3．ITP的二线治疗：对一线治疗无效病例需对诊断再评估，进一步除外其他疾病。然后根据病情酌情应用以下二线治疗。

　　（1）药物治疗：

　　①大剂量地塞米松：地塞米松0.6mg／（kg·d），连用4d，每4周1个疗程，酌情使用4～6个疗程。鉴于大剂量地塞米松对血压、血糖、行为异常等的影响，应密切观察，同时使用胃黏膜保护剂。

　　②抗CD20单克隆抗体（Rituximab，利妥昔单抗）：标准剂量方案375mg／m2，静脉滴注，每周1次，共4次；d，小剂量方案100mg／d次，每周1次，共4次。一般在首次注射4～8周内起效，使用时多数儿童耐受良好，但可也现血清病。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低下。

　　③促血小板生成剂：对于严重出血，一线治疗无效可选用。

　　重组人血小板生成素（TPO）：剂量1.0μg／（kg·d）×14d，观察疗效。该药儿童应用副作用轻微，患儿可耐受。

　　血小板生成素受体激动剂Romiplostim（Nplate，AMG531）：首次应用从1μg／kg每周1次皮下注射开始，若PLT＜50×109／L则每周增加1μg／kg，最大剂量10μg／kg，若持续2周PLT＞200×109／L，开始每周减量1μg／kg。PLT＞400×109／L时停药。若最大剂量应用4周，PLT不升，视为无效，停药。

　　Eltrombopag（SB-497115．GR）是一种人工合成的非肽链小分子，用法：25～75mg／kg，饭后口服，每天1次。

　　④免疫抑制剂及其他治疗：常用的药物包括硫唑嘌呤、长春新碱、环孢素A及干扰素等，可酌情选择。免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。

　　（2）脾切除术：鉴于儿童患者的特殊性，应严格掌握适应证，尽可能地推迟切脾时间。在脾切除前，必须对ITP的诊断重新评价，骨髓巨核细胞数量增多者方可考虑脾切除术。

　　脾切除指征可参考以下指标：①经以上正规治疗，仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者；②病程＞1年，年龄＞5岁，且有反复严重出血，药物治疗无效或依赖大剂量糖皮质激素维持（＞30mg／d）；③病程＞3年，PLT持续＜30×109／L。，有活动性出血，年龄＞10岁，药物治疗尢效者；④有使用糖皮质激素的禁忌证。

　　4．ITP的紧急治疗：若发生危及生命的出血，应积极输注浓缩血小板制剂以达迅速止血的目的。同时选用甲泼尼龙冲击治疗10～30mg／（kg·d）共用3d，和（或）静脉输注丙种球蛋白1g／（kg·d）连续2d，以保证输注的血小板不被过早破坏。

　　四、ITP的疗效判断

　　1．完全反应：治疗后PLT≥100×109／L．且没有出血表现。

　　2．有效：治疗后PLT≥30×109／L，且至少比基础血小板数增加2倍，且没有出血表现。

　　3．激素依赖：需要持续使用皮质激素，使PLT≥30×109／L或避免出血。

　　4．无效：治疗后PLT≤30×109／L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血表现。

　　在ITP的疗效判断时，应至少检测两次PLT，两次检测之间间隔7d以上。

　　五、预后

　　儿童ITP预后良好，80％～90％的病例在12个月内PLT恢复正常，10％～20％发展为慢性ITP，约30％的慢性ITP患儿仍可在确诊后数月或数年自行恢复。尽管大多数患儿在病程中出现PLT明显降低，但是发生严重出血的比例很低，颅内出血的发病率约为0.1％～0.5％.约3％的儿童慢性ITP为自身免疫性疾病的前驱症状，经数月或数年发展为系统性红斑狼疮、类风湿病或Evans综合征等。

　　ITP眼底出血

　　大体病理示肾出血上腭咽峡出血点

　　以头颅血肿为首发症状的ITP

　　新生儿狼疮综合征合并ITP