输血相关坏死性小肠结肠炎！

　　输血相关坏死性小肠结肠炎！

　　新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatalnecrotizingenterocolitis，NEC）是一种肠黏膜或肠壁坏死的急性胃肠道疾病。在美国，极低出生体重儿发生NEC的发病率为7％～13％，病死率15％～30％，约有一半的NEC患儿需要手术治疗，接受手术的患儿中有30％～50％死亡。NEC的病因复杂，早在1987年，McGrady等就提出NEC与输血之间存在一定的关系，10年后，Bednarek等发现NICU中极低出生体重儿（verylowbirthweightinfants，VLBWI）多次输血与NEC的发生有显著关系。近年来，研究人员对输血后出现NEC的病例进行系统的研究分析，提出了输血相关坏死性小肠结肠炎（transfusion-relatednecrotizingenterocolitis，TR-NEC）的概念。

　　一、输血与NEC的关系

　　在医院内输血的患者中新生儿占据一定比例，其中早产儿输血更为常见。超过半数的极低出生体重儿在住院期间会接受一次或多次红细胞输血。最新研究报告表明，TR-NEC的发生率为20％～35％，极低出生体重儿高达25％～35％，而且TR-NEC患儿比NEC患儿需要手术的可能性更高。

　　1．输血可能导致NEC的发病率升高通常认为红细胞输血可以为新生儿提供更多氧气，并增加少量体重。但是Valieva等在2009年时报道输血不但不能增加患儿的体重，反而会增加其对氧的需求和呼吸道支持，使NEC患病率增高。回顾分析NEC患儿的病史时发现，大多数患儿在临床症状出现前的1～2d有输血史，有至少3个研究证实了NEC与输血之间有关联。McGrady等报道了20例NEC的发生与输血有关。Mally等指出17例NEC患儿中有6例在症状出现前的48h内有输血史。Christensen等对118例Ⅲ期NEC研究后发现38％的患儿在症状出现前（18±12）h内接受过输血。Josephson等对孕期情况、出生体重、孕周、动脉导管未闭、颅内出血、体重、年龄、出生时及NEC发生时的红细胞压积、临床症状等进行了详细分析，发现有输血史的患儿中NEC及非NEC病例数没有明显差别，但是输血确实会增加生后＞4周新生儿的NEC发病率。

　　2．输血是导致NEC发生的独立因素为了研究TR-NEC，Stritzke等对927例NEC患儿和2781例非NEC患儿进行了分组及对比，在控制了体重、孕周等影响因素后发现，NEC的诊断时间约在生后11～17d，而TR-NEC多为23～37d。年龄越小、体重越轻、疾病严重程度评分越高的患儿更容易发生TR-NEC，但是TR-NEC的发病率和病死率与NEC没有显著差异。NEC发生前48h内的输血史可能是NEC的一项危险因素，这与此前类似研究的结论是一致的。但目前的研究结果还不能确定输血是NEC发生的独立危险因素。NEC的发生有许多影响因素，我们还需要更多的病例，设立不同的对照组及实验组，良好地控制其他影响因素来证明这一观点。

　　3．TR-NEC与输血次数及输血量的关系多次输血的危险包括接受多个献血者的血液成分、病毒感染、接触血液制品中的防腐剂、铁超负荷和容量超负荷。目前TR-NEC的研究主要集中在患儿是否有输血史以及有输血史的患儿与无输血史患儿的对比。现在尚无关于TR-NEC的发病与输血次数及输血量关系的相关报道。TR-NEC是否与输血量相关还需进一步研究。

　　二、TR-NEC的发病机制

　　TR-NEC的发病机制目前尚未明确。多数学者提出了与输血后急性肺损伤（transfusion-relatedacutelunginjury，TR-ALL）相似的免疫机制的假说。目前解释TR-ALL发病机制的理论被广泛接受的是“二次打击”模型。这个模型设定“首次打击”是指受血者体内的血管内皮活化，趋化因子释放，内皮细胞黏附分子增加，中性粒细胞激活；随之而来的是由血液制品内累积的白细胞或中性粒细胞抗体、具有生物活性的脂类、细胞因子等引起的“二次打击”。促使中性粒细胞和补体级联反应激活，中性粒细胞募集，血管内皮损伤，导致毛细血管壁渗漏和肺损伤。

　　肠道组织作为人体最大的免疫器官，由于富含白细胞和中性粒细胞，新生儿肠黏膜在第一次接触了肠道菌群或营养抗原后，就会出现强烈的免疫反应，炎症介质释放后，会严重损伤肠道血流灌注。与TR-ALL类似，这种由激活的中性粒细胞从Thl型转向Th2型产生的免疫转换，为低体重出生儿肠道损伤机制提供了可信的解释。通过对已知研究的总结，Sokolovic与Pastores认为用肺损伤的发病机制解释肠道损伤是合理的。

　　三、与TR-NEC发病机制相关的危险因素

　　1．贫血贫血是导致输血的主要原因。动物模型的研究表明，贫血可以减少内脏灌注，血液携氧能力水平低于正常需求，使内脏器官代偿性增加氧气消耗，增加组织无氧代谢和代谢产物如乳酸的累积。组织缺氧引起细胞内ATP供不应求时，需要通过无氧代谢包括糖酵解、肌酸激酶反应和腺苷酸激酶反应来提供部分ATP，最终可能导致细胞功能障碍甚至死亡。肠血管阻力的变化在从胎儿到早期新生儿的过渡期中迅速变化，贫血可能影响肠道血液的流动，削弱这种正常的过渡，造成缺血性肠黏膜损伤后发展成NEC。因此，贫血可能是TR-NEC的危险因素。

　　临床研究表明，有输血史的NEC患儿，多数情况下是因为血红蛋白或红细胞计数下降达到输血标准才接受输血。早产儿贫血可表现为心动过速、喂养耐受和易激惹等。当贫血患儿表现出这些非特异性NEC症状时，会通过输血来纠正贫血。而当出现NEC症状后，我们就容易认为是输血引起的。Singh发现，严重贫血的VLBWI通常伴有其他的病理状态。红细胞输血也不是唯一的治疗方式，把输血作为一种单因素分析是很困难的，但是现有的数据仍然能够提示我们96h内出现低红细胞压积是NEC的危险因素。

　　2．血液制品存储方式由于防腐剂的使用，血液制品保存期限最长为42d。存储的血液制品会出现红细胞脆性增加、红细胞黏附及聚集增多、输血引起血栓形成、一氧化氮（nitricoxide，NO）缺乏等情况。输注血液制品会增加血液黏度，并可能致肠道缺血、表皮生长因子水平降低。理论上，红细胞输血应该增加组织的氧气交换，实际是红细胞内NO水平在存储期间耗尽后会严重影响缺氧血管的扩张。因为微循环中红细胞内的NO消耗，受损血管舒张暂时降低肠道微血管系统的灌注，输血可能引发NO下降导致血管收缩和缺血损害。供体血液中的抗体（如HLA、中性粒细胞抗原）、具有生物活性的脂类、游离血红蛋白、红细胞膜碎片、细胞因子等生物反应介质可以激活中性粒细胞，进而参与免疫反应。

　　3．新生儿喂养及肠道管理输血时，新生儿肠道管理对TR-NEC的预防有重要意义。肠道喂养产生的代谢需要更多的氧供；另一方面，肠道喂养介导细菌进入肠腔，肠道细菌定植可使炎症反应被触发并增强，肠腔内细菌发酵产生气体会引起腹胀、减缓血液流动，导致早产儿肠道功能障碍。有学者采用多普勒检查发现输血后的早产儿在进食后肠系膜上动脉血流减少。El-Dib等研究显示输血时暂停喂养使NEC的发生率从5.3％下降至1.3％。然而有学者提出了相反的观点，他们发现输血时给予肠道喂养可以降低NEC发病率，不过他们没有给出TR-NEC的具体发生率。

　　Wan-Hune等在对49例NEC患儿及97例非NEC患儿的研究中发现，在排除包括性别、年龄及疾病严重程度等影响因子后，TR-NEC比值比为2.97（95％可信区间1.46～6.05，P=0.003），输血前48h内有喂养行为的比值比为2.76（1.00～7.64，P=0.05）。与没有输血史及喂养史的NEC患儿相比，输血合并喂养的比值比为8.68（2.45～30.8，P=0.001），只有输血的比值比为2.85（1.24～6.55，P=0.013）。由此，输血前48h内有喂养史的婴儿的NEC发生率是无喂养和输血史的婴儿的8倍，是只有喂养史的婴儿的3倍。更多的研究表明输血时暂停肠道喂养是一种安全可信的生理干预。

　　四、近红外光谱检查用于TR-NEC的监测及诊断

　　近红外光谱检查（nearinfraredspectroscopy，NIRS）于1977年首次推出，是一种用于精确测量组织氧合的无创检测方法，可测量组织中局部氧饱和度（regionaloxygensaturation，rSO2）。NIRS通过传感器检测人体的不同区域，可以同时检测不同部位组织的rSO2，反映器官灌注情况。有研究利用NIRS观察输血期间和输血后12h内肠系膜氧合情况，发现输血期间肠系膜氧合有短暂改善，但在输血12h后下降。Matin等比较了TR-NEC患儿与4例孕周相似的输血后未发生NEC的患儿的肠系膜氧合情况，发现TR-NEC组的肠系膜rSO2为41.5±19.4，非NEC组为32.9±15.6，推测TR-NEC患儿rSO2的减少可能与缺血再灌注损伤相关。

　　肠系膜组织的氧合水平突然降低是TR-NEC发生的危险因素，与普通的rSO2检测相比，NIRS能更早更直接地监测组织氧合情况，能及时提示组织缺氧，避免器官缺血，对于预测和防止TR-NEC发生是一种有效的诊断工具。

　　目前的研究表明，虽然TR-NEC在NEC中只占少部分，发病机制尚不清楚，预防措施也多为推测得出的结果，但应当考虑将TR-NEC作为NEC的一种亚型。关于输血与NEC的关系还需要大量研究，进一步评价两者之间的关系、临床特征、转归等。通过对其研究及深入了解，有望逐渐降低TR-NEC的发病率。