儿童肺炎支原体感染的肺外表现！

　　儿童肺炎支原体感染的肺外表现！

　　儿童肺炎支原体感染的肺外表现及发病机制

　　肺炎支原体(mycoplasmapneumoniae，MP)是儿童呼吸道感染的常见病原，随着年龄的增长发病率逐渐增高。MP感染临床表现多样，可轻可重，其肺外表现涉及全身多个系统，如神经系统、心血管系统、血液系统等，机制并不是十分清楚，作者希望以此提高临床医生对MP肺外表现的认识。

　　MP菌落

　　一、发病机制

　　MP感染引起一系列肺外表现的病理机制尚未清楚，各种细胞因子和趋化因子在肺外表现的发生中发挥着重要作用。目前认为MP肺外表现可能的发病机制包括以下三种：

　　1.直接型：MP通过损伤的呼吸道上皮细胞间隙被动进入血液，转移到机体各组织器官，通过细胞膜的载脂蛋白诱导产生细胞因子，引起一系列的炎症反应，此为直接免疫型肺外表现。

　　2.间接型：间接型肺外表现和自身免疫、过敏或免疫复合物的形成等免疫反应有关。MP细胞质含有很多免疫物质，如糖脂和糖蛋白等，可以通过分子模拟引起自身免疫。MP抗原与人类的心、肺、肝、肾、脑及平滑肌存在相同抗原结构，当MP感染机体后可生成相应组织的自身抗体，并形成免疫复合物引起交叉免疫反应，导致呼吸道及肺外其他靶器官病变，出现相应症状。

　　3.血管闭塞型：肺外表现涉及直接和间接型机制。MP在血源性转移过程中能通过诱导产生细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-8，最终导致局部血管炎或血栓性血管阻塞，但不伴全身高凝状态(直接型机制)。另外，全身高凝状态可通过激活化学介质(如补体)引起血栓性血管闭塞(间接型机制)。

　　上述三种类型中都有多种促炎细胞因子的产生，如TNF-α，INF-γ，IL-8等。这三种机制并不是相互排斥的。免疫调节既可以引发自身免疫，也会引起局部血管损伤。多器官功能受累时，所涉及的每个器官可能有三种机制中的任意几种参与。

　　二、肺外表现

　　儿童MP感染的肺外表现包括神经系统、心血管系统、血液系统、皮肤及其他系统等。这些表现可以发生在肺部症状出现前、出现后、出现过程中，也可以不伴肺部症状而独立存在。

　　1.神经系统神经系统是MP感染最常见的肺外表现，将近6％一7％的血清学证实的MP肺炎住院患者可能伴有不同严重程度的神经系统表现。大多数患者在呼吸道症状出现后的1～2周才开始出现神经系统表现，但少数患者出现在呼吸道症状之前或不伴呼吸道症状。神经系统表现包括：脑炎、小脑综合征、多根神经炎、颅神经麻痹、无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、急性播散性脑脊髓膜炎、昏迷、视神经炎、心理障碍、急性神经病等。

　　MP感染相关的脑炎至少可以分为两类：速发型脑炎(发热后一周内出现神经系统表现)和迟发型脑炎(发热后第8天及以后开始出现的表现)。在速发型脑炎的脑脊液中检出MP基因更为常见，推测速发型脑炎是直接型肺外表现，而迟发型脑炎是间接型肺外表现。脑脊液中自身抗体比在血清中更能明确诊断MP相关的脑炎，文献报道抗神经节苷脂抗体与急性脑膜脑炎和脑于脑炎有关，抗中心粒抗体与小脑功能紊乱有关。纹状体坏死是中枢神经系统少见的疾病，在其患者脑脊液中可检出MP基因，其发病机制推测为MP通过细胞因子等作用引起血管损伤，最终导致血管闭塞。儿童可发生中风，一般认为可能与系统性高凝状态有关，现在认为与纹状体坏死一样，是通过局部血管损伤引起的。像脑炎、中风一样，横断性脊髓炎按表现出神经症状的时间也分为速发型(直接型机制)和迟发型(间接型机制)，但血管闭塞型机制也不能忽视。一项研究表明，除了弯曲杆菌(26％)，MP(15％)是吉兰一巴雷综合征第二常见的病原，其MP相关的免疫学致病机制涉及抗神经节苷脂抗体和抗半乳糖脑苷脂抗体。

　　与MP感染相关双侧纹状体坏死

　　2.心血管系统MP感染引起的心脏损害具有潜在的严重性，可以引起心肌炎、心包炎、心包积液、心功能衰竭等。在MP心包炎患者的心包积液或心包组织中，可以分离出MP并可通过PCR检测到MP基因。在MP感染性心内膜炎患者中，也可直接从血液中分离MP。说明心包炎和心内膜炎都是MP直接型机制所致，此类患者很少伴有肺炎。而心肌炎的发病机制仍不得而知，目前认为自身免疫可能性最大。MP可合并川崎病，也可单独引起川崎病，日本报道较多，在我国也日益受到关注。川崎病本身的病理机制虽未充分明了，但一般认为是免疫介导所致，因此认为是间接型免疫反应引起的肺外表现。值得注意的是，MP感染相关的川崎病常合并肝功能的损害。

　　3.皮肤黏膜MP相关的皮肤黏膜疾病也是较为常见的并发症，高达25％的患者可出现此类表现。虽然通常是自限性的，但Stevens-Johnson综合征、黏膜炎、玫瑰糠疹、大疱型多形性红斑、结节性红斑、过敏性紫癜、荨麻疹等严重类型也有报道，这些患者在皮肤损害处可检出MP。Stevens-Johnson综合征更为严重，常呈大疱性，疱疹液中可以分离出MP，因此认为其是直接型肺外表现。由于皮肤含有大量可以产生细胞因子的细胞来保护机体，MP不能直接感染皮肤鳞状上皮并繁殖，因此MP是通过血行播散进入皮肤真皮层，并通过细胞因子的作用产生大疱性病变。此时，胸片结果往往是阴性表现，这就利于支原体菌血症的产生。多形性红斑的发病机制则可能涉及过敏或自身免疫，肺炎在多形性红斑患者中也很常见。过敏性紫癜作为毛细血管变态反应性疾病，可归为间接型肺外表现。需要注意的是，治疗MP肺部感染的抗生素有时也会引起红色斑丘疹，要加以鉴别。

　　MP相关性Stevens-Johnson综合征

　　4.胃肠道系统胃肠道系统的一些表现也与MP感染相关，包括呕吐、腹痛、腹泻、肝功能损害、胰腺炎等。肝功能损害较为常见，可伴肝酶的升高。肝功能损害可以分为速发型肝炎和迟发型肝炎两种类型。速发型肝炎是指在入院时即发现的肝功能损害，迟发型肝炎是指发生在病程晚期的肝功能损害，通常在发热7～10d后发生。速发型肝炎是直接型肺外表现，MP血行播散至局部，通过细胞因子作用产生炎症反应，意味着速发型肝炎可以不伴肺炎。迟发型肝炎可能有多种发病机制，如自身免疫反应、血管损伤、药物过敏，也可能不是MP感染的并发症。另外，肝功能损害合并胸腔积液的患者比不伴积液的患者更常见，这表明MP感染后胸水的产生与肝功能损害之间存在着一些相同致病因素。大多数患儿中MP相关的肝炎通常是自限性，但也有发展为暴发性肝炎的可能，也有急性MP感染的患者使用肝毒性药物引发致死性肝炎的报道。胰腺炎很少有报道，一般出现在一些重症病例中，可能是通过自身免疫作用的间接型肺外表现，也可能是长时间休克导致缺血的后果，是广义的血管闭塞型肺外表现。

　　5.血液系统MP相关的血液系统表现包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血、血小板减少性紫癜、传染性单核细胞增多症、血小板减少症、暂时性获得性血友病、粒细胞减少症等。溶血性贫血是MP感染引起的严重并发症，在儿童更为常见，主要是由于冷凝集素的交叉免疫引起的，是MP感染引起的间接型肺外表现，通常是自限性的。普遍认为噬血细胞综合征是细胞因子功能紊乱引起的，MP相关的噬血细胞综合征是通过免疫失调引起的间接型肺外表现。弥散性血管内凝血是致命性MP感染肺外表现，是全身高凝状态的血管闭塞型的典型肺外表现，是免疫失调导致补体等化学介质激活或者诱导促凝物质产生的结果。血小板减少性紫癜可归类为间接型肺外表现，在一些病例报道中疑有自身免疫起作用。传染性单核细胞增多症也与MP感染有关，是通过激活T细胞的免疫调节造成的间接型肺外表现。

　　6.骨骼肌肉系统14％的急性MP感染患者可见非特异性肌痛、关节痛、关节炎、横纹肌溶解、脊柱关节病等骨骼肌肉表现。文献报道在类风湿性关节炎、非风湿性关节炎、骨关节炎患者的关节液中可以检出MP，特别是免疫球蛋白低下不伴肺部表现的患者。另外，从处于免疫抑制的关节炎患者关节液中，已用PCR技术检测出MP基因。这种关节炎也出现在免疫功能正常的个体，也能从关节液中分离病原体或者基因。由于在关节滑液组织中存在大量可产生细胞因子的细胞，推测通过MP血行播散引起了关节局部的感染，因此不伴肺部表现的关节炎可被归人直接型肺外表现。研究表明MP感染可能是类风湿关节炎发病机制的一个辅助因子，多种抗MP抗体与类风湿关节炎发病有关。横纹肌溶解症往往伴随着多种肺外表现。横纹肌溶解的特点是血清肌酸激酶升高，升高的程度取决于肌肉损伤的程度。多种病毒、细菌，以及骨骼肌过度使用、挤压伤、酒精中毒、药物和毒素等，都可以引起横纹肌溶解，所以横纹肌溶解本身可能涉及多种机制。

　　7.感觉器官有1/3的MP感染患者有非特异性耳部症状，包括外耳炎、中耳炎、鼓膜炎等。研究证实通过培养或PCR技术可以在患者中耳渗液中检出NIP。值得注意的是大部分中耳炎患者没有发生肺炎，推测少量的MP血行播散至中耳，通过细胞因子作用引发局限性炎症，这属于直接型肺外表现。有报告MP感染和突发性耳聋有关。眼部表现在儿童也经常报道，包括结膜炎、前葡萄膜炎、视神经病变、视网膜炎、虹膜炎等。由于在房水或眼分泌物中并未发现MP，因此MP感染累及眼部疾病应是间接型肺外表现。

　　8.泌尿生殖系统急性肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病、间质性肾炎、肾衰竭等都有报道与MP感染相关。急性肾小球肾炎是最常见的NIP相关的泌尿系统表现，表现为血尿、蛋白尿、水肿、少尿、高血压、c3降低等，病理类型涉及膜增生型、系膜增生型、微小病变型等。循环免疫复合物在肾脏疾病的发病机制中发挥重要作用，MP可能会形成免疫复合物引起肾炎等间接型肺外表现。有1例阴茎异常勃起的病例报道，作为破坏阴茎背侧静脉流动的结果，可能是与MP相关的独特肺外表现。

　　9．栓塞并发症MP感染还可导致多个部位的栓塞并发症，包括胭窝动脉栓塞、颈内动脉栓塞、脾梗死、脑栓塞、心脏栓塞等。近年来，也陆续出现MP感染导致肺栓塞的报道。

　　三、肺外表现的诊断与治疗

　　MP相关的肺外表现，可以不伴肺炎，甚至没有任何呼吸道症状，因此诊断MP相关的肺外表现应当行血清学检测，而不是分子检测。用凝集法、补体结合试验或酶联免疫吸附试验等定量方法检测急性和恢复期的双份血清可显示抗体滴度显著升高，单纯通过一份高MP抗体滴度或阳性IgM检测诊断可能会误诊，因为它可能包括既往感染。

　　治疗上，大部分MP相关的肺外表现，基本都采取对症治疗，可用或不用抗生素。由于宿主免疫反应在肺外表现的病理机制中发挥了重要作用，而且机体本身不播散肺外器官局部的炎症，因此抗生素能在多大程度上对治疗肺外表现有效也不能确定。但至少抗生素（如大环内酯类）可根除呼吸道病原体，减少如病原体的细胞膜等可能造成组织损害的病原成分。重要的是14和15环大环内酯类抗生素已被证明具有免疫调节作用，可抑制宿主的免疫反应，其抗炎作用可能在治疗MP的肺外表现中起效。加上大环内酯类抗生素是在结合糖皮质激素时抗炎作用更强，尤其值得临床医生关注。另外，抗凝治疗可能对血管闭塞型肺外表现有疗效，这也值得进一步的临床观察。