应激性高血糖！

　　应激性高血糖！

　　在手术、创伤、感染等因素刺激下，危重患者通常存在应激性血糖升高，导致机体高炎性反应状态和能量代谢障碍，从而增加并发症的发生率和病死率。应激性性高血糖在危重症患者中普遍存在并严重影响其预后。

　　应激性高血糖的严格定义是：患者在入院后随机进行血糖测定≥2次，早晨空腹血糖值≥6.9mmol/L或随机2次测量血糖值≥11.1mmol/L，则诊断为应激高血糖。对于血糖的升高是既往有糖尿病或糖耐量异常引起，还是由于应激反应引起，病史以及糖化血红蛋白检测有鉴别意义。现在人们认为持续的和一过性的高血糖都会对宿主本身机体带来各方面不良影响，特别是对于危重病患者，血糖值的增高能够直接或间接对机体各主要脏器功能造成一定阻碍，从而影响患者预后。

　　应激性高血糖的发生机制较复杂，目前认为与神经内分泌失调、细胞因子释放及外周组织胰岛素抵抗等因素密切相关。（1）神经内分泌失调：重症患者在应激状态下，机体通过兴奋下丘脑－垂体－肾上腺轴、蓝斑－去甲肾上腺能神经／交感－肾上腺髓质系统和肾素－血管紧张素系统，导致神经内分泌代谢紊乱，表现为交感神经兴奋，儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素（ACTH）、胰高血糖素等大量分泌，这将减少机体外周组织对葡萄糖的利用，促进糖原分解，使血糖升高。（2）细胞因子的释放：免疫细胞和各组织器官释放的多种细胞因子也起到重要作用，如TNF-α、IL-1、瘦素等，目前已知TNF-α主要通过调节胰岛素受体后信号的传导造成肝脏和骨骼肌胰岛素耐受而使血糖升高。（3）胰岛素抵抗：由于胰岛素受体前及受体功能异常、细胞内代谢障碍及细胞因子等因素作用，危重患者常存在外周组织对胰岛素的反应性和敏感性降低，具体作用机制目前尚不明确。（4）医源性高血糖：胃肠外营养支持及抢救时糖皮质激素、儿茶酚胺等药物的使用均可引起血糖升高。（5）其他因素：如长期卧床患者胰岛素敏感性下降，年龄也与应激性高血糖发生率呈正相关等。

　　应激性高血糖能增加危重患者预后不良的风险。有研究显示，ICU患者血糖控制在4.45～5.5mmol/L病死率最低，病死率随血糖上升而增加，血糖＞16.6mmol/L时病死率可高达42%。死亡组患者平均血糖值显著高于存活组，因此认为高血糖可作为独立危险因素和急性生理学与慢性健康状况评分的预后判断标准。

　　高血糖对机体的潜在危害涉及多方面，主要包括：（1）感染率上升：当血糖达到11.1mmol/L后，白细胞趋化、黏附与吞噬功能将会降低，杀菌活性受损，免疫系统对感染的抵御能力下降，易引起感染的发生或加重；（2）水电解质酸碱平衡紊乱：高血糖时，产生高渗性利尿，尿糖和尿量显著增多，导致水电解质和酸碱平衡紊乱；（3）多器官组织损伤：血糖升高时，因葡萄糖氧化分解能力不足和缺血、缺氧而使无氧酵解活跃，出现多器官组织乳酸堆积和酸中毒，其中以脑组织损伤最为严重。

　　应激性高血糖主要是应用胰岛素治疗，以降低危重症患者的病死率并改善预后。英国学者VandenBerghe等提出了强化胰岛素治疗（intensiveinsulintherapy，IIT）的概念，源于一项对1548例外科ICU患者的单中心临床试验大样本随机对照研究，强化胰岛素治疗组在血糖＞6.1mmol/L时给予胰岛素静脉注射，保证血糖在4.4～6.1mmol/L，结果发现绝对病死率下降3.4%，相对病死率下降42.5%，其中住ICU＞5d的患者绝对死亡率由20.2%下降至10.6%，并且脓毒血症发生率下降，对输血、透析和通气支持的需求也减少。由于成效显著，该临床试验中期评估后即终止。研究结果的发表使人们认识到，通过强化胰岛素治疗能够改善危重外科患者的预后。随后全球ICU的监护标准纳入了严格的血糖控制。5年后VandenBerghe等对1200例内科ICU患者采用相同方案进行实验研究，结果表明，强化胰岛素治疗组在治疗后其急性肾损伤明显减少，机械通气时间、住ICU时间与住院时间均有效缩短。但实验结果中住院病死率两组间比较无意义。住ICU＜3d的患者中，强化胰岛素治疗组病死率更高；而≥3d的强化胰岛素治疗组病死率较常规组低；≥7d以上患者，多发神经病或肌病的发生率降低。VandenBerghe认为IIT并不能治疗患者本身的原发疾病，如果患者存在非常严重的疾病，则不能发挥作用；IIT除了对控制高血糖的毒性起到关键性的作用外，还具有对抗炎性反应、保护血管内皮、抗凝、抗细胞凋亡和保护神经系统的作用。

　　强化胰岛素治疗的缺点

　　低血糖是IIT的最主要并发症，低血糖的危害有时比高血糖更严重，特别是危重患者多有意识障碍或接受机械通气、镇静药物等从而使低血糖的症状、体征不典型而未被及时发现，这将导致严重的脑损害，甚至死亡。因此，治疗过程中要严密监测血糖（建议每小时测1次），注意低血糖的非特异性表现如心率增快、皮肤多汗等，并及时给予高糖处理，避免发生严重并发症。另外，IIT还可导致低血钾的发生，故治疗时应注意监测电解质的变化。

　　IIT目前还存在争议尽管大部分学者给予了充分肯定，但由于其增加低血糖的发生率，故目前主要是针对血糖控制范围仍有较大争议。2008年全身严重感染治疗指南中建议将随机血糖控制在8.3mmol/L以下；2009年美国糖尿病协会指南中推荐将重症患者血糖控制在7.8mmol/L以下，尽可能接近6.1mmol/L。另外，对于实施IIT的不同患者及病程的不同阶段，其每日胰岛素需要量差别较大。而胰岛素抵抗的出现将显著增加胰岛素的需要量，以通过与抵抗因素或物质竞争受体来恢复胰岛素的生物效应。此外，内源性胰岛素的多少、是否存在感染和是否使用激素等药物也会影响胰岛素的使用剂量。因此，治疗中胰岛素给药只能根据血糖控制情况随时调整，基本原则是在尽可能少量使用胰岛素的情况下达到控制血糖的要求。

　　血糖变化幅度是否比绝对值更重要

　　在2006年之前医学界普遍认为强化胰岛素治疗对于有选择性外科患者能降低其病死率与发病率，因此将其治疗靶点归纳为能降低患者血糖浓度。同时，部分研究者也发现强化胰岛素治疗还能够减少血糖变化幅度，强化胰岛素治疗与减少血糖变化幅度有相关性。一硕大样本（7049名危重患者）的多中心研究发现，存活组的血糖变化幅度较死亡组小（P＜0.01），患者的平均血糖值与血糖变化幅度大小跟ICU住房患者病死率、院内病死率关系密切。这个研究还提出血糖水平变化幅度大小对于危重症短期患者死亡率的预测价值要高于血糖均值预测价值，是独立的ICU病死率和院内病死率的预测指标。

　　复旦大学儿科医院重症医学科陆国平教授等研究了关于应激性高血糖时血清胰岛素组分的改变，包括血清真胰岛素（trueinsulin，TI）与免疫反应性胰岛素（immunoreactiveinsulin，IRI）及C肽水平，分析患儿血糖水平与疾病危重程度、胰岛素水平的关系及应激状态时胰岛素组分的变化。该研究发现，发生应激性高血糖组患儿的死亡率明显高于非高血糖组。危重症患者的病情严重程度与应激性高血糖的程度一致。TI／IRI比例下降，是β细胞最大分泌能力减低程度的一个标志，是原发的β细胞功能受损的表现即胰岛素原（PI）向胰岛素转化过程中出现障碍所致。短期的应激性高血糖对胰岛素的分泌和葡萄糖的利用有刺激作用，而长期的高血糖则起相反的抑制作用，这种长期的高血糖的有害作用称为葡萄糖毒性。应激状态中各种细胞因子、炎症因子、内毒素等对β细胞的损害，且胰腺等内脏血流在应激中的改变也可影响胰岛β细胞的分泌功能，进一步导致体内TI水平的下降。研究还发现，入院后48h高血糖组血清TI及TI／IRI值较刚入院时明显降低，表明随着危重患儿病程延长、疾病进展即长时间应激性高血糖的条件下，血清TI水平进一步下降，说明高血糖等因素使危重症患儿胰岛功能受损，且主要表现在TI合成水平上。当胰岛β细胞功能受损较严重时，TI与IRI测定值的差距增大，相关性较差，此时IRI的水平不能真实反映胰岛β细胞功能，会因PI的影响而过高估计IRI的值。因此即便危重症患儿体内IRI水平升高，但因为TI的比例降低，所以仍不能有效地使血糖降低。

　　应激性高血糖控制水平的最终目标

　　临床研究提示：（1）应激性高血糖与死亡率的问题多于答案。（2）对危重患者应激性高血糖胰岛素强化治疗对不同的研究对象可能出现不同结果，出现这种差别的原因仍有待探讨。（3）多中心机构、大规模、前瞻性随机对照试验研究结果并不支持强化强化胰岛素治疗（与常规胰岛素治疗对比）能有效降低危重患者病死率，相反其还会增加严重低血糖发生率。大量研究结果表明：对危重患者进行血糖水平控制（＜10mmol/L），同时加强对患者血糖的监测，根据监测结果给予精确胰岛素剂量，最大限度维持血糖变化幅度，不仅可以消除严重低血糖发生风险还可以降低血糖变化幅度，十分有益于危重患者预后。有鉴于此，欧洲卒中组织将血糖＞10mmol/L作为需要干预的标准，但没有将强化胰岛素治疗作为急性卒中患者的常规治疗。中国卒中防治指南中推荐急性脑卒中患者血糖仅需控制在8.3mmol/L以下。