促胃肠动力药物研究现状及展望！

　　促胃肠动力药物研究现状及展望！

　　胃肠动力是消化系统发挥生理功能的基本要素，胃肠动力障碍所导致的一系列疾病，如胃食管反流病(GERD)、功能性消化不良(FD)、慢性便秘(chronicconstipation)及假性肠梗阻(IPO)等是儿科消化系统疾病中的常见疾病。促进和恢复胃肠动力的正常运行是治疗这类疾病的基本方案，因此，促胃肠动力药物的应用在治疗胃肠动力障碍性疾病的过程中起重要作用。

　　一、多巴胺受体拮抗剂(dopaminereceptorantagonists)

　　动物实验发现，多巴胺具有抑制哺乳动物胃肠运动效应，能降低胃及食管下括约肌节律，扰乱胃窦、十二指肠运动的协调性。多潘立酮、甲氧氯普胺（胃复安）等促动力效应就是通过选择性阻滞这类抑制性受体而发挥作用的。

　　甲氧氯普胺是脂溶性普鲁卡因胺的衍生物，作为一种促动力剂已有40多年的历史。临床上，甲氧氯普胺主要用于缓解糖尿病胃轻瘫及术后和化疗患者的恶心、呕吐症状。但是，由于这类药物的中枢性多巴胺受体拮抗作用，该药临床应用后锥体外系反应发生率较高，尤以老年人和儿童多见。可导致困乏、易激、震颤、面肌痉挛、迟发性运动障碍等帕金森样症状。而阻断垂体多巴胺受体后，可引起高泌乳素血症，导致乳房胀痛、泌乳及月经不调等。这些不良反应限制临床上约30％的患者使用该药，而儿童并不适用。

　　多潘立酮是一种丁酰苯衍生物，主要通过与外周多巴胺受体结合发挥促动力作用，其可以提高食管下括约肌压力，加强胃排空，增强胃、十二指肠的协调性，临床上常用于治疗GERD、糖尿病胃轻瘫及FD。。多潘立酮最常见的不良反应与高泌乳素血症密切相关，可导致男性乳房发育、溢乳及闭经等，而锥体外系症状罕见。同时由于其可以延迟K+整合电流使QT间期延长，从而使该药逐渐退出了欧美市场。

　　另一种较常见的多巴胺受体拮抗剂左旋舒必利，为苯甲酰胺衍生物，其不仅能够拮抗D2受体，还与5-HT4、5-HT3受体有交互作用。一项多中心双盲控制试验发现，在治疗FD时左旋舒必利较多潘立酮、甲氧氯普胺更有效。但因是中枢性多巴胺受体拮抗剂，使用后可引起锥体外系反应及高泌乳素血症。

　　20世纪90年代，一种新型促动力剂依托必利问世，作为一种多巴胺受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂，其发挥促动力效应的浓度阈值较西沙必利、甲氧氯普胺及多潘立酮高。一项小范围临床试验证明，在治疗FD及GERD患者时，依托必利安全性更高，患者的耐受性更好，并且其不会导致QT间期延长或其他的心血管不良反应。

　　二、血清素激动剂(serotonergicagents)

　　80％的血清素5-HT分布于肠道，其在兴奋肠神经元后蠕动反射中发挥中心作用，因此5-HT受体成为促动力剂的首要靶点之一。与胃肠动力相关的该类受体主要是5-HT3、5-HT4和5-HTl受体。5-HT4受体激动后促使兴奋性神经元释放Ach增加，从而导致胃肠道的蠕动性收缩。

　　西沙必利是第1代血清素促动力剂，为非选择性5-HT4受体激动剂，同时具有较弱的5-HT3受体拮抗效应。其对食管远端、胃、十二指肠及结肠均具有促动力作用，从而被用于治疗多种功能性或动力障碍性胃肠病。研究表明，西沙必利能够提高食管收缩幅度和食管下括约肌压力，加速胃排空和经口至盲肠的运输，从而被用于治疗GERD。同时，其能刺激胃窦和十二指肠收缩，改善胃窦、十二指肠的协调性，这些效应对于缓解FD、胃轻瘫及慢性特发性假性肠梗阻的临床症状具有肯定疗效。然而由于其苯甲酰胺结构能够阻滞人类果蝇相关基因(HEGR)钾离子通道，可导致成人及儿童QT间期延长，出现心律失常甚至猝死，因此，该类药物最终退出药品市场。

　　随后一种新型5-HT4受体激动剂问世——替加色罗，是氨基胍吲哚复合物，能够加速小肠及升结肠的运输速度，从而改善以便秘为主要表现的肠易激综合征(IBS)患者的便秘和腹胀症状。然而，在随后的临床实践和试验研究中发现，替加色罗可能引起血管收缩，诱发缺血性心血管事件(激动5-HT1B)和血管黏膜受损(激动5-HT1D)。因此，替加色罗上市后不久被停止销售。

　　普芦卡必利是一种新型的苯丙呋喃类药物，为高选择性5-HT4受体激动剂。在健康志愿者中，普芦卡必利能够改善粪便频率及连续性。对于持续便秘患者，其能整合整个肠道的运输速度，恢复粪便的连续性。普芦卡必利的耐受性好，不良反应小，最常见是头痛、恶心和腹部痉挛，但由于在动物实验中发现其有致癌作用而限制在临床应用。

　　三、胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)受体拮抗剂(cholecystokininreceptorantagonists)

　　CCK是十二指肠内分泌细胞对多种营养物质，尤其是脂质和脂肪酸反应时所释放的一种神经肽类物质，循环中的CCK能抑制胃排空。CCK的这种胃肠道效应是通过分布于肠道平滑肌及迷走神经上的胆囊收缩素-1(CCK-1)受体发挥作用的。CCK-1受体拮抗剂氯谷胺可以阻断进食脂质后对胃动力和胃排空的抑制作用。在一项对健康受试者胃排空的核磁共振成像研究中发现，氯谷胺能够刺激胃窦收缩并加速胃排空。而其R-异构体右氯谷胺，拮抗CCK-1受体的作用更强，选择性更高。研究表明，右氯谷胺能够拮抗分布于胃迷走神经末端的CCK-1受体，同样可以逆转进食脂质后对胃排空的抑制作用。与安慰剂组相比，右氯谷胺能够缓解消化不良症状，改善便秘型IBS的腹痛及不适感。目前CCK受体拮抗剂仍处于临床试验阶段，其临床应用价值尚需深入探讨。

　　四、阿片肽受体拮抗剂(opioidreceptorantagonistss)

　　阿片类物质可抑制健康受试者消化道的推进性运动，导致便秘。这种致便秘效应由周围肠神经系统调控，而其镇静作用由中枢神经系统调控。因此，拮抗周围神经系统的阿片类拮抗剂能够保留肠道正常的动力，同时保留阿片类物质的镇静效应。爱维莫潘(Alvimopan)是一种口服阿片类受体拮抗剂，能抑制周围神经的抑制效应，产生促动力作用。在2项对腹部手术患者的研究中发现，爱维莫潘能够加快胃肠动力功能的恢复，缓解术后不适，显著缩短住院时间。

　　五、胃动素受体激动剂(motilinreceptoragonists)

　　胃动素是一种消化问期循环释放的内源性肽，能激动Ⅲ相移行性复合运动。胃动素通过与分布于消化道的胃动素受体结合后发挥促动力作用，这些受体在整个消化道都有分布，以上消化道分布最为密集。胃动素受体的激动剂，如红霉素、大环内酯类合成类似物等均是强效促动力剂。

　　红霉素是一种大环内酯类抗生素，通过直接激动消化道平滑肌及肠神经元上的胃动素受体发挥促动力作用。多项短期临床研究报道，红霉素能够促进糖尿病胃轻瘫、特发性便秘、迷走神经切断术后患者的胃排空。同时，红霉素能提高空腹及进食后的食管下压力，对治疗胃食管反流有效；并且红霉素可刺激胆囊收缩，促进胆囊排空，对胆囊动力障碍性疾病有一定的治疗效果。近来一项Meta分析认为，在治疗胃轻瘫使用的促动力剂中，红霉素促进胃排空的作用明显优于其他促动力剂，并且红霉素对治疗FD时的胃排空延迟具有最适度的调控作用。然而在评估红霉素对胃节律作用的研究中发现，其能降低进食后导致的胃体舒张，还能增强胃扩张的敏感性。这两方面的作用不利于FD患者症状的缓解，因此，在用红霉素治疗FD时，需考虑其对患者胃容受性的不良反应。值得注意的是，红霉素对胃底的作用是直接的平滑肌激动效应，而对胃窦的作用是通过神经调控的。这两类效应的共同作用是加速胃排空，但治疗时需考虑到作用于胃底平滑肌后对胃容受性、敏感性的不良反应。另外，有报道称红霉素会影响心肌细胞钠离子通道，对心肌动作电位产生影响，而诱发多形性快速室性心律失常。红霉素衍生物ABT-299是一种新型胃动素受体激动剂，其分子结构与红霉素相似，但该药无抗菌活性，并且有报道称其促动力作用是红霉素的1000倍。在健康受试者中，ABT-299以剂量依赖的形式加速胃排空。然而临床试验结果却并不乐观，对于伴或不伴胃排空延迟的FD患者，ABT-299并不能有效改善其症状。同样，在接受ABT-299治疗的胃轻瘫患者中，该药不仪未使症状缓解，反而加重了患者消化不良的症状。这些负性结果，可能与机体的快速抗药反应有关，另与大环内酯类促动力剂对餐后胃容受性所产生的负性效应有关：因此，在临床选用促动力剂时，需考虑机体的快速抗药反应及药物对近端胃的效应。

　　近年有临床实验评估了ABT-299在治疗胃食管反流中抑制胃酸反流的效应，发现该药不仅不能影响食管动力，而且也不会加速胃排空。另一种新型红霉素衍生物GM611(米拉西坦)，其能激动胃及其他部位消化道的胃动素受体，从而促进这些部位的蠕动，还能以剂量依赖的形式维持十二指肠平滑肌的去极化，从而使该药成为潜在治疗胃肠动力障碍的药物。

　　目前，用于治疗胃肠动力障碍性疾病的药物主要包括多巴胺拮抗剂、血清素激动剂及胃动素受体激动剂。虽然这些药物具有一定的促动力效应，但是较低的症状缓解率及药物不良反应限制了其在临床实践中，特别是儿童用药中的应用。因此，一种新型的促动力剂亟待研制。虽然近年有数种新型促动力剂正在研发中，但是对产生动力障碍病理生理机制认识的匮乏，才是限制正确选择治疗药物的最大障碍。近年，有学者发现胃肠道的Cajal间质细胞(interstitialcellsofcajal，ICCs)与胃肠动力障碍性疾病密切相关。大量研究证实，ICCs是胃肠动力的起搏细胞，该类细胞的异常可能是引起疾病状态发生的直接原因。同时国内有学者发现ICCs上同样分布有胃动素受体，并且通过实验证明ICCs上的胃动素受体介导了红霉素的促动力作用。这一发现为今后促动力剂的研究提供了新的思路，也许一种高选择性的胃动素受体激动剂将成为治疗胃肠动力障碍性疾病的有效选择，并将为治疗儿童胃肠动力障碍性疾病提供可靠的选择。