耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染的诊治！

　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染的诊治！

　　血流感染(bloodstreaminfections)是常见的院内感染，2002年美国共发生了215000例与医疗相关的血流感染事件，其发病率约为2.2例／100个住院患者，近年来其病原菌构成发生了显著变化，革兰阳性菌感染在全球及中国均占有非常重要的地位，其中金黄色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染尤其令人关注，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁人类健康。

　　一、血流感染的流行病学现状

　　对细菌和／或其代谢产物进入血流引起的全身感染既往常常定义为菌血症(bacteremia)和败血症(septicemia)，二者有明显的差别，近年来两者统称为“血流感染”，并逐步代替原有各种名称。

　　医疗的不断进步使得感染性疾病的流行病学特点不断变化，其中包括原发血流感染，其病原体谱不断变迁。引起原发血流感染的病原体因地域、研究对象、病区、时间等不同而异。大量研究数据表明，引起院内获得原发血流感染的最常见病原体是凝固酶阴性葡萄球菌，其次是金黄色葡萄球菌和肠球菌。

　　Wisplinghoff等对多中心的院内获得血流感染分析指出，阳性球菌占主导地位(65％)，其中最多见的是凝固酶阴性葡萄球菌，其次是金黄色葡萄球菌和肠球菌，真菌感染排第四位，占分离病原体的9.5％。一项美国多中心研究表明，血流感染最常见的病原体为金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肠球菌属、肺炎克雷伯菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白念珠菌。其中由于介入性治疗和血管内导管的广泛应用，金黄色葡萄球菌已成为医院内血流感染的重要致病菌。在美国，金黄色葡萄球菌菌血症的年发病率为4.3～38.2／10万人年。另一项涉及美国59家医院6697例菌血症患者的研究发现，金黄色葡萄球菌占所有分离菌株的23％，是最常见的病原体。自20世纪90年代以来，金黄色葡萄球菌菌血症的30d全因死亡率一直是20％。英国一项12500例金黄色葡萄球菌菌血症患者的研究发现其病死率近30％。甲氧西林耐药是金黄色葡萄球菌菌血症死亡的一个独立危险因素。

　　我国血流感染的病原谱已发生了较大变化，20世纪70年代，血培养的分离菌以革兰阴性杆菌为主，约占75％。近30年来，血流感染的分离菌株中革兰阴性杆菌比例逐年下降，革兰阳性球菌逐年上升。卫生部全国细菌耐药监测网2011～2012年度血流感染细菌耐药监测报告显示，金黄色葡萄球菌检出率为1.4％，是最常见的细菌之一，其中MRSA检出率为54.7％(67／123)。对于金黄色葡萄球菌尤其是MRSA呈现的上升态势，应予以重点关注。

　　二、血流感染的临床表现及诊断

　　血流感染根据血培养阳性的病原体来源是否与其他部位感染病原体相关分为原发性和继发性血流感染。继发性血流感染最常见的来源有肺部感染、泌尿系感染、腹腔感染等，感染也可由静脉输液管道入侵血液。据美国CDC统计，ICU发生的医院获得性感染中约20％为血流感染，其中近87％与中心静脉导管有关。寒战、高热常见，约30％的患者出现皮肤淤点、淤斑，并伴有胃肠道症状，约20％的患者有关节疼痛、活动受限，约60％的患者出现迁徙性损害和／或脓肿，常见有远端部位软组织脓肿、肺炎、胸膜炎、化脓性脑膜炎等，部分患者可出现肾脓肿、关节脓肿、肝脓肿、心内膜炎和骨髓炎等。血行播散的金黄色葡萄球菌肺炎，常表现为明显寒战、高热，咳血性黏稠痰，严重者可出现呼吸窘迫或呼吸衰竭、感染性休克、急性肾衰竭、急性肝衰竭和DIC等。胸部X线可见两肺多发性、局限性密度增高阴影，可有空洞形成，局部肺组织呈蜂窝状改变，部分患者可出现肺大泡，易形成气胸或血气胸。金黄色葡萄球菌通过血行播散可致化脓性骨髓炎，常累及股骨下端和胫骨上端。

　　血流感染诊断标准(试行)为：发热，体温＞38℃或低体温＜36℃，可伴有寒战，并合并下列情况之一：(1)有入侵门户或迁徙病灶；(2)有全身中毒症状而无明显感染灶；(3)有皮疹或出血点、肝脾大、血液中性粒细胞增多，伴核左移且无其他原因可以解释；(4)收缩压低于90mmHg，或较原收缩压下降超过40mmHg。且病原学诊断符合下述2条之一：(1)血液培养和／或骨髓培养分离出病原微生物；(2)血液和／或骨髓培养中检测到病原体的抗原成分。

　　三、抗菌药物选择

　　血流感染的治疗原则是根据病情进行个体化治疗，目前临床用于治疗MRSA感染的药物主要有三大类：糖肽类、新一代环脂肽类及噁唑烷酮类。糖肽类主要是万古霉素，新一代环脂肽类主要是达托霉素，噁唑烷酮类主要是利奈唑胺。

　　万古霉素与达托霉素是美国FDA批准用于MRSA菌血症治疗的药物。万古霉素的批准，很大程度是基于过去的先例。近些年，人们对MRSA临床分离株的万古霉素MIC的升高产生了顾虑。有研究表明，由万古霉素MIC较高(仍敏感)的MRSA导致的菌血症患者，其全因死亡率高于万古霉素MIC较低的MRSA菌血症患者。

　　虽然指南推荐治疗MRSA所致的严重感染，万古霉素谷浓度目标值应为15～20mg/L，但是较高的万古霉素谷浓度与MRSA菌血症患者转归间的相关性尚不清楚。

　　经研究证实，达托霉素对金黄色葡萄球菌菌血症及右心感染性心内膜炎的作用不劣于标准疗法[标准疗法包括万古霉素(用于MRSA菌血症或对青霉素过敏的患者)或一种抗葡萄球菌的青霉素(用于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌血症)]。美国FDA批准达托霉素用于金黄色葡萄球菌菌血症与右心感染性心内膜炎的治疗。

　　利奈唑胺作用于细菌核糖体50s亚单位，通过抑制蛋白质合成发挥抗菌作用。对MRSA、万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)均具抗菌活性，组织穿透性好。Shorr等对5项较早的、比较利奈唑胺与万古霉素随机试验中菌血症患者的数据进行了荟萃分析。在原始研究所纳入的3228例患者中，53例有MRSA菌血症，可以接受评估。在这53例患者中，利奈唑胺的临床治愈率为56％(14／25)，万古霉素46％(13／28)，差异无统计学意义(临床治愈指原发感染基线体征与症状消失，且放射学、实验室和其他客观结果有改善或没有进展)。Usery等对万古霉素、达托霉素和利奈唑胺治疗MRSA菌血症的疗效进行了对比评估，结果显示三者疗效相当。国内一项研究提出，因利奈唑胺较好的耐受性和较小的肾毒性，在治疗万古霉素耐药患者、重症患者，尤其合并肾功能不全时，可以考虑选用利奈唑胺替代万古霉素进行治疗。

　　关于其他几种抗生素用于MRSA菌血症的治疗，仅有初步研究数据或者数据有限。来自一项随机试验的数据(中等质量)表明，对于导管相关的革兰阳性菌菌血症，达巴万星是万古霉素的一种替代选择，不过试验中仅有14例患者有MRSA菌血症。一项急诊用药计划、质量较低的研究数据显示，喹奴普丁-达福普丁可能是MRSA感染(包括菌血症)的治疗选择之一。替拉万星是一种脂糖肽类抗生素。

　　四、治疗疗程

　　所有MRSA菌血症患者均应接受最少14d(从血培养阴性开始)的静脉抗生素治疗。对于不满足单纯性菌血症定义的患者，推荐4～6周的治疗。指南对单纯性金黄色葡萄球菌菌血症的定义是：存在金黄色葡萄球菌感染，但(1)除外感染性心内膜炎；(2)不存在置入假体；(3)治疗2～4d抽取的血培养阴性；(4)患者在开始有效抗生素治疗72h内退热；(5)检查未发现迁移性感染的证据。

　　MRSA的DNA测序

　　虽然血流感染的诊治已有了很大改进，但由于血流感染具有病原体复杂、感染的临床表现多变、耐药菌治疗困难等特点，血流感染的有效防治面临严峻挑战。