儿童原发性膀胱输尿管反流的诊疗？

　　儿童原发性膀胱输尿管反流的诊疗？

　　膀胱输尿管反流（vesicoureteralreflux，VUR）是由于膀胱输尿管连接部活瓣功能先天性不全而致尿液反流回输尿管及肾脏。原发性膀胱输尿管反流常见于儿童有报道称VUR在儿童中的发病率约1～2%，而在儿童的尿路感染中原发性VUR的高达20～40%，由于反流的存在，常常引起小儿反复上尿路感染，进而出现肾实质损害并导致肾脏发育延迟，瘢痕肾形成，可进展为反流性肾病并最终导致终末期肾病。

　　对出现瘢痕肾的患儿追踪发现其高血压发生率为10～38%，肾衰竭发生率为5～24%，在16岁前出现的终末期肾病中，有23%的男孩和27%的女孩由于反流性肾病导致。因此对儿童原发性VUR的早发现早诊断及规范治疗是儿童泌尿外科学关注和研究的热点

　　一、流行病学

　　种族因素不同种族原发性膀胱输尿管反流的发病率不同，多认为有种族差异。黑种人发病率明显低于白种人。

　　性别因素有学者提出在VUR的发病年龄上呈现出男孩在婴儿期、女孩在儿童期的双峰型发病高峰。考虑这一差异可能与性别上的生理解剖结构差异有关。婴儿期的男孩因近段尿道发育不完全或括约肌功能不协调，导致膀胱内压过高引起反流。随着膀胱尿道发育成熟，有部分VUR可自愈。婴幼儿期女孩尿道较粗而短，较少发生膀胱内压过高，而儿童期的女孩常因易接触污物且尿道粗短易发生尿路感染，多因反复尿路感染发现存在VUR，所以确诊年龄相对较晚。

　　遗传因素有大量的研究显示VUR有遗传基础，是一种多基因遗传疾病。在同胞发病率显著高于健康儿童为27～51%，在46对双胞胎中同卵双生发生VUR一致性在80～100%，而异卵双生发生VUR一致性在35～50%，证实儿童VUR存在一定遗传学相关因素。越来越多的学者提出VUR有家族性的可能，并展开相关基因研究，现有研究发现血管紧张素受体2基因以及尿路上皮蛋白的基因位点等与VUR之间有高度相关性。

　　二、儿童原发性VUR的临床表现

　　儿童原发性VUR多因反复尿路感染而被发现，表现为尿液混浊、脓尿，尿液实验室检验可见大量白细胞。其他表现有以下几个方面：

　　发热原发性VUR可以发热为首发症状，有反流的尿路感染患儿中90%体温超过38.5℃，而无反流的患儿中仅40%有相同体征。也有仅以反复发热为首发症状的儿童原发性VUR报道。

　　疼痛年龄较大的儿童可说出在排尿或膀胱充盈时肾区疼痛，因而可表现为哭吵烦躁。其他婴儿可表现为喂养困难、腹泻等，伴较重的上尿路感染时可出现乏力、嗜睡、厌食、恶心、呕吐等症状。

　　三、儿童原发性VUR的自然过程和危害

　　原发性VUR一般随患儿年龄增长有逐渐好转趋势，可能与膀胱内输尿管段和膀胱三角区肌肉的发育成熟有关。反流的自然消失率与反流程度有关，反流程度越低自然消失率越高，V度反流极少自行消失。由于反流时上尿路压力增加可引起肾小管损害，此种损害在反流消失后改善，反流持续存在可引起反复上尿路感染，导致瘢痕肾形成，损害肾小球功能，导致肾脏发育延迟。

　　四、原发性VUR的诊断

　　原发性VUR的症状多不典型，多表现为反复尿路感染。儿童反复尿路感染的定义为尿路感染发作2次及2次以上且均为急性肾盂肾炎；1次肾盂肾炎伴1次及1次以上的下尿路感染；3次及3次以上的下尿路感染。

　　1．影像学检查

　　（1）B超检查因泌尿系彩色多普勒超声简便无创是VUR筛查的重要手段，但多数文献报道泌尿系彩色多普勒超声对VUR的灵敏度及特异度均不及排尿性膀胱尿道造影术（VCUG），而对于泌尿系彩色多普勒超声正常者仍需警惕VUR可能。随着超声造影技术的进步，目前有学者认为超声造影诊断VUR的特异性和敏感性均超过传统VCUG，但超声造影不能准确显示尿路形态，故仍有一定局限性。

　　（2）VCUG是目前诊断VUR的标准方法，能显示反流的程度及膀胱尿道的解剖细节，能鉴别有无后尿道瓣膜输尿管口旁憩室存在等异常情况。国际反流性肾病协会根据VCUG结果，将膀胱输尿管反流的严重程度分为五度：Ⅰ度，反流仅达输尿管；Ⅱ度，反流至肾盂肾盏但无扩张；Ⅲ度，输尿管轻度扩张和/或弯曲，肾盏轻度扩张和穹隆轻度变钝；Ⅳ度，输尿管中度扩张和弯曲，肾盂、肾盏中度扩张，但多数肾盏仍维持乳头形态；Ⅴ度，输尿管严重扩张和迂曲，肾盂肾盏严重扩张，多数肾盏乳头形态消失。该检查的缺点是患儿会接触较大剂量放射线并且需要放置导尿管增加尿路感染风险。

　　（3）肾核素显像（DMSA）发达国家将DMSA作为诊断急性上尿路感染和慢性肾损害瘢痕肾的金标准，以其无损伤性、高敏感性、高特异性，近年来越来越多的用于评估手术前后肾功能和随诊有无新瘢痕形成。

　　二巯基丁二酸扫描正常

　　（4）其他检查如尿动力学检查通过尿流曲线可以鉴别神经源性膀胱、尿道梗阻等继发性因素。监测肾功能，肌酐、尿素氮等血清学指标。有条件者应行肾小球滤过率GFR检测，外源性标志物肾清除率测定方法被视为GFR评判的金标准，但其费用昂贵。同位素标记物质存在放射性，测定方法繁琐，限制了临床应用。对考虑原发性膀胱输尿管反流的患儿均应行尿培养及药敏试验，明确有无尿路感染及抗生素敏感。

　　五、治疗

　　抗生素预防治疗与手术治疗是当前膀胱输尿管反流常用的治疗方法。美国泌尿外科学会推荐方案：（1）1岁以下的婴儿Ⅴ级VUR伴瘢痕肾可选择手术治疗。（2）1～5岁儿童Ⅴ级VUR伴瘢痕肾，首选手术治疗；Ⅴ级VUR无瘢痕肾者或Ⅲ～Ⅳ级VUR伴瘢痕者肾可考虑手术治疗。（3）5岁以上的儿童自行缓解概率小，应放宽手术治疗指征。（4）任何年龄如果抗生素预防治疗不能控制的UTI或随访DMSA提示新出现瘢痕肾或进行性加重，超声检查示肾脏发育差，均应选择手术治疗。（5）其余Ⅰ～Ⅲ级VUR可首选抗生素预防治疗。

　　1.药物治疗随着小儿生长发育，原发性VUR有较高的自然消失率，抗生素治疗对于Ⅰ～Ⅲ级反流及1岁以内任何级别的VUR，都是标准的初始治疗方案，其目的是防止反复尿路感染和随之引发的瘢痕肾，防止肾脏发育延迟，避免肾功能损害，为反流自然消失赢得时间。所选药物根据尿培养的药敏试验确定，先以治疗量抗生素控制感染，感染控制后改用预防剂量，预防剂量为治疗量的1/3～1/2。若尿培养为阴性，则应选用抗菌谱广、易服用、不良反应小、尿内浓度高、对体内正常菌群影响小、相对廉价的抗生素。因夜间尿液在体内存留时间最长，易导致尿路感染，故预防剂量的抗生素于睡前顿服。常用于预防尿路感染的抗生素包括：甲氧苄啶、磺胺甲基异恶唑、呋喃妥因和头孢克洛。

　　2.外科手术治疗手术治疗的目的是通过手术直接消除反流，主要适应证为采用抗生素治疗后仍反复发生尿路感染、超过2岁的严重持续性反流、显著的肾脏发育延迟、进行性肾瘢痕形成和（或）新瘢痕形成及药物治疗依从性差的患者。目前常见术式有输尿管膀胱再植抗反流术和内镜下输尿管口旁注射术。

　　（1）输尿管膀胱再植抗反流术常见术式有Cohen输尿管膀胱再植术、Politano－Leadbetter输尿管膀胱再植术及改良LichGregoir术，上述术式均有很高的成功率，但上述术式均为开腹手术，创伤较大。气膀胱腹腔镜下输尿管膀胱再植术因其创伤小、安全、有效，成为目前临床研究的热点。有研究对气膀胱腹腔镜Cohen术与同期开放手术患儿的住院时间、术中失血量、手术时间、并发症和远期效果进行比较，其手术时间、并发症和远期效果与开放手术相当，但术中失血量和住院时间优于开放手术。也有研究对腹腔镜LichGrogoir术治疗效果进行回顾性分析，证实其手术时间短、术中失血少、创伤小、术后恢复快，有望成为治疗原发性VUR，尤其是双侧病变的有效方法。

　　（2）内镜下输尿管口旁注射术常用于注射的材料为Teflon软膏，术后反流消失率与输尿管膀胱再植抗反流术相当，因其术中损伤小、操作简便，已受到泌尿外科界广泛关注。但有报道多例患者经输尿管口旁注射治疗后出现脑血栓，故其安全性仍有待考证，目前临床上使用较少。

　　3.儿童原发性VUR治疗的争议目前国内外对儿童原发性VUR治疗方案争议主要存在于Ⅲ～Ⅳ度VUR，药物治疗能有效预防反复尿路感染，但诊断VUR后5年自行缓解率不到40％，对于Ⅲ～Ⅳ级VUR的患儿应强调“个体化治疗方案”，针对每例患儿的治疗反应及治疗过程中病情变化，选择合适的治疗方案。3岁以上患儿如果在抗生素治疗后2年无改善，则其持续Ⅳ度VUR自行缓解可能性小，应考虑手术治疗。多个研究中心建议青春期前任何的持续Ⅳ级VUR均应手术校正。

　　肾瘢痕评分：（a）正常左肾、1级疤痕（右肾下极）。（b）2级（右肾）和3级（左肾）瘢痕。（c）4级疤痕（左肾）

　　六、随访和监测

　　1.尿培养应了解有无尿路感染，无症状的患儿每3个月1次，而有路症状或不明原因发热时应立即进行尿培养和药敏试验。

　　2.VCUGVUR患者的应每年进行1次VCUG检查，检测其反流是否缓解或进展加重，以免延误治疗时机。

　　3.DMSA检查和肾脏超声检查建议1年1次，以监测肾上瘢痕有无新的增加及GFR，同时了解肾脏的发育情况和血流情况。

　　4.其他每年测定血压、体重、身高和血肌酐1次。

　　七、展望

　　瘢痕肾的预防及肾功能的保护仍是膀胱输尿管反流治疗的重点，应深入研究其发病病因及治疗方案，目前发现VUR具有遗传相关性，故可进一步研究其遗传位点，对发现VUR高风险位点的胚胎进行胚胎期干预及基因治疗，将是未来的研究方向，随着辅助检查技术的进步，将对更多患者进行早期发现、早干预，避免肾损伤，瘢痕肾形成以保护肾功能。减少治疗的盲目性，从而改善VUR患儿的预后和生活质量。随着辅助检查技术进展，VUR将可能于胚胎期进行诊断。