食物蛋白性小肠结肠炎综合征？

　　食物蛋白性小肠结肠炎综合征？

　　食物过敏现已升至全球范围的临床和公共卫生问题，主要累及皮肤、呼吸系统、消化系统，根据其发病机制可分为IgE介导型、非IgE介导型以及混合介导型。消化系统的食物过敏多为非IgE介导为主，主要包括：食物蛋白性直肠结肠炎、食物蛋白性小肠结肠炎综合征（foodproteininducedenterocolitissyndrome，FPIES）、食物蛋白性肠病及乳糜泻。FPIES是由非IgE型免疫反应介导的食物过敏所引起的胃肠道疾病，国内儿科医生对于FPIES的认识较少，临床上常误诊误治，导致病情迁延、反复，甚至危及患儿生命。

　　一、FPIES的流行病学

　　FPIES的患病率因调查方法、调查地区、调查时间、食物过敏原等的不同而不同。以2004年至2006年以色列人群为样本进行的研究报告表明，FPIES的患病率为0.34％。而意大利的一项多中心研究报道表明，FPIES在所有食物过敏疾病中占19％。FPIES多数临床资料以病例报道为主而非大样本人群的调查，因此目前并不清楚FPIES患病率的增加是因为对于FPIES的关注度的提高，还是真正的发病率升高，这还需大样本的人群调查取样来证明。

　　FPIES婴幼儿中男性患儿相对较多（52％～60％），男女比率约为6：4；约25％的婴幼儿有过敏性皮炎病史，20％患有其他过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等；50％～80％有过敏性皮炎家族史，其中20％的婴幼儿亲属中有IgE介导食物过敏病史。国内对FPIES的研究并不深入，没有关于FPIES的流行病学数据。

　　二、FPIES的发病机制

　　FPIES是由非IgE介导的食物过敏反应，其发病机制尚未完全明确。目前认为主要原因是当婴幼儿摄人食物过敏原后激发胃肠道的特异性免疫应答，导致胃肠黏膜的局部炎症，引起肠道通透性增加，体液渗透到肠腔，产生呕吐、腹泻等症状。FPIES的发病机制主要涉及T细胞介导的免疫应答，摄入食物过敏原后T细胞增殖，分泌大量的炎性细胞因子如TNF-α。TNF-α改变肠道上皮细胞之间的紧密连接增加肠道通透性，导致液体进入肠腔，同时大量抗原进入肠道黏膜下层，激活特异性淋巴细胞，进一步引起肠黏膜损伤。在FPIES婴幼儿中，肠道上皮细胞和单核细胞分泌的TNF-α明显增多。通过激发试验确诊的FPIES婴幼儿的粪便中，TNF-α含量也增多。以上数据都提示TNF-α可能参与了FPIES的发病机制。

　　FPIES的发生也与T细胞分泌的其他细胞因子有关，如IL－4、IL-5、IL－13等。有研究表明，在胃肠道过敏的婴幼儿中，小肠黏膜上皮细胞分泌的IL-6明显增多，提示IL-6在FPIES的发病机制中可能发挥作用。其他细胞因子，如IL-13则通过激活TWEAK-Fn14轴破坏小肠黏膜的屏障功能；IL－4通过增加TNF-α活性破坏肠道黏膜屏障；而TGF－β则可降低TNF-α的活性，TGF－β分泌减少使TGF－β对TNF-α的抑制作用减弱，这为FPIES的治疗提供了一个可行的方向。

　　FPIES婴幼儿的血清IgE抗体测定一般为阴性，但有报道指出，FPIES患儿中血清IgG4抗体和IgA抗体水平较正常儿童高，提示IgG、IgA可能与FPIES的发病机制有关，具体机制还需要进一步的探索。

　　3FPIES的临床表现

　　约65％的FPIES由牛奶、大豆引起，其中牛奶占65％～75％，大豆占25％～35％，其余约25％的FPIES由固体食物引起，包括大米、燕麦、大麦、玉米、鸡蛋、香蕉、鸡肉和花生等。谷类食物是最常见的固体食物过敏原。由于大米、大麦、玉米等谷类食物较常见，且多为低致敏物质，一般不引发严重的过敏反应，所以临床上常忽略固体食物介导的FPIES。

　　FPIES的发病年龄多在1岁以内，病程最长迁延至3岁。有报道显示，52％的FPIES婴幼儿在1年内好转，2年内好转的婴幼儿占88％，30个月内好转的占94％。FPIES最主要的临床表现是反复呕吐，一般在摄入食物过敏原后1～3h内即会出现。每个FPIES婴幼儿都有呕吐现象（100％），腹泻仅有25％的婴幼儿出现，多在发病5h后发生，并伴有不同程度的脱水，腹泻情况与脱水中毒症状不成正比；还包括其他症状，如嗜睡（80％），面色苍白（14％），血便（4.5％）等。15％～20％的婴幼儿表现为低血压；在发生严重反应的婴幼儿中有35％曾出现一过性的高铁血红蛋白症，严重时甚至需要使用亚甲蓝、碳酸氢盐治疗。Mehr等报道在急性FPIES中有24％的婴幼儿出现低体温（＜36℃）。新生儿和小于3月龄的婴幼儿还会出现腹胀、肠鸣音减弱等类似肠梗阻的表现；一些FPIES婴幼儿后期也出现了高热和酸中毒，这些患儿在最初时常被误诊为脓毒症或外科急腹症，住院时多会予以抗生素，甚至手术治疗。

　　摄入食物过敏原后出现急性反应是FPIES的特征，75％的FPIES表现为急性发病，少数也可表现为慢性FPIES，原因尚不清楚，可能与持续性摄入食物过敏原有关。慢性FPIES常表现为间歇性呕吐、慢性腹泻，还包括其他急性FPIES的临床症状。长期的呕吐、腹泻还会导致引起贫血、低蛋白血症、营养不良、生长迟缓等，其中低蛋白血症和营养不良（体重增长＜10g/d）被认为是慢性FPIES的独立预测指标。

　　成人食用甲壳贝类（虾、蟹等）和鱼类过敏亦可能引起类似的综合征，程度较婴幼儿剧烈，常表现为恶心、腹部绞痛、持续的呕吐和腹泻。成人FPIES起病急，病情重，多数被诊断为“食物中毒”而在急诊科予以洗胃、催吐、抗过敏等治疗。

　　四、FPIES的诊断

　　FPIES诊断依赖于病史，临床症状和体征，除外其他原因后，食物激发试验结果阳性可诊断。1986年Powell根据FPIES的主要临床特点描述了诊断标准。诊断FPIES必须满足以下四个标准：（1）剔除食物过敏原后症状消失；（2）除外其他引起小肠结肠炎的原因；（3）使用含有低浓度食物过敏原的配方奶粉症状不复发，且体重增长正常；（4）激发试验阳性。但近几年临床上更常用的是Sichere的诊断标准：（1）初诊小于9月龄的婴幼儿；（2）再次摄入食物过敏原在24h内即出现腹泻或反复呕吐，且除外其他病因；（3）除了胃肠道反应没有其他系统症状；（4）剔除食物过敏原后症状好转，和（或）激发试验阳性。

　　食物激发试验是诊断FPIES的金标准。Powell提出，当满足以下5个条件3个以上即可认为激发试验阳性：（1）出现呕吐和/或腹泻；（2）便血或隐血试验阳性；（3）粪便中可见炎性细胞；（4）粪便中嗜酸性粒细胞升高；（5）外周血中性粒细胞计数升高。在粪便中还可发现Charcot-Leyden晶体。有报道指出，在27例牛奶蛋白相关的FPIES婴幼儿中，64％在10个月后耐受牛奶蛋白，92％在10个月后耐受大豆蛋白，因此建议牛奶蛋白激发试验最好选择在1岁后进行，大豆蛋白激发试验在6～8个月后进行。但大多数临床诊断的婴幼儿并没有进行食物激发试验确诊，特别是当其具有典型的临床症状，食物回避后症状消失时。食物激发试验过程中还可能出现预期外的急性过敏反应，国内很多医院并没有建立完善的食物激发试验程序，无法即时处理严重的过敏反应，导致临床上激发试验的病例偏少。FPIES属于非IgE介导的食物过敏，但目前大多数实验室检查主要针对的是IgE介导的食物过敏，检查结果在FPIES中多为阴性，超过90％的婴幼儿皮肤点刺试验和血清IgE测定结果为阴性。

　　但仍有一些实验室检查结果有助于FPIES的诊断，包括：

　　（1）血液分析：研究表明，65％的FPIES婴幼儿有血小板增多（＞500×109／L），还伴有外周血中性粒细胞升高（＞3.5×109／L）。外周血中性粒细胞计数在所有激发试验阳性的FPIES婴幼儿中均表现为升高，且在6h左右时达到峰值（平均9.9×109／L，波动范围5.5～16.8×109／L）。嗜酸性粒细胞升高较少见。在慢性FPIES中还可观察到血红蛋白下降，贫血严重程度与其病情轻重、病程长短等有关。少数亦可发现CRP升高，CRP升高与IL-6的活性升高有关，具体原因还待进一步的观察研究。

　　（2）粪便检查：部分FPIES的粪便隐血为阳性，且伴有粪便中中性粒细胞、嗜酸性粒细胞升高，粪便中检测出Charcot－Leyden晶体。但这些表现都不具有特征性，临床上多用作食物激发试验的观察指标。

　　（3）病情较重的FPIES婴幼儿血气分析可能提示代谢性酸中毒。检查红细胞中高铁血红蛋白含量，升高提示有高铁血红蛋白血症，均支持FPIES诊断。近年Hwang等提出胃液分析可以用于辅助诊断FPIES，在16个经激发试验确诊的FPIES婴幼儿中，有15个胃液分析检查提示胃液白细胞升高（＞10cells／hpf）。目前有胃液分析结果的病例太少，是否能广泛应用于临床还需通过大量的临床样本观察验证。

　　已有研究将影像学检查、内镜检查和活检等用于FPIES的诊断。腹胀的患儿行腹部摄片检查常提示肠腔胀气，伴发肠梗阻的患儿还可见气液平，但FPIES的影响学检查与坏死性小肠结肠炎的检查结果类似，易导致误诊，所以目前临床上已基本没有使用影像学检查。FPIES患儿的肠镜检查结果常显示结肠扩张，直肠溃疡和黏膜出血。结肠活检结果多显示隐窝脓肿和浆细胞浸润。小肠标本活检显示小肠水肿，炎症细胞浸润和轻度绒毛损伤。还可以发现嗜酸性粒细胞浸润和绒毛萎缩。内镜检查和活检结果都是非特异性的，且为有创检查，在FPIES中还需非常谨慎地选择检查时机以避免肠出血、肠穿孔等并发症，所以临床上并不把肠镜检查和活检作为必要的诊断工具。

　　五、FPIES的治疗

　　食物过敏原的回避是一线的治疗方案，也是疾病治疗的前提。

　　1．母乳喂养纯母乳喂养被认为在FPIES患儿中有重要的保护作用，因此对牛奶蛋白过敏的小婴儿，建议予以纯母乳喂养。但近年有文献报道了5例被诊断为FPIES的纯母乳喂养儿，说明牛奶或大豆蛋白可以通过母乳进入患儿体内导致FPIES的发生。所以建议在母乳喂养同时，母亲饮食需回避牛奶、大豆等易过敏物质，症状持续不缓解可暂停母乳，改换可以耐受的配方奶喂养，而母亲予以饮食回避2～4周后可继续母乳喂养，并观察有无症状发生。

　　2．更换奶粉混合喂养和人工喂养儿需更换婴幼儿可以耐受的奶粉，如深度水解配方奶，氨基酸配方奶等。80％的FPIES婴幼儿在使用深度水解蛋白奶3—10d后症状缓解。但仍有部分婴幼儿不能耐受深度水解配方奶，需要换用氨基酸配方奶喂养。

　　3．固体食物回避少数FPIES婴幼儿表现为对固体食物，如稻米、燕麦等过敏，避免进食食物过敏原是主要的治疗方法。有报道指出，由固体食物引起的FPIES中，35％是纯母乳喂养儿，FPIES发生与辅食添加有关，因此建议在6月龄添加辅食时，可选择黄色水果或蔬菜等低敏食物作为首次添加食物，必要时可咨询营养师或儿童保健医师指导辅食添加。

　　4．药物治疗一般用于治疗急性FPIES的伴发症状，缓解症状，阻止病情进展。主要包括：（1）静脉输液可以迅速纠正脱水、酸中毒等症状，也可防止病情的进一步恶化。当出现代谢性酸中毒时，可根据病情予以碳酸氢盐治疗。亚甲蓝一般用于治疗一过性的高血红蛋白血症。（2）临床上常将静脉注射皮质类固醇激素用于治疗严重的炎症反应。（3）肾上腺素一般不用于治疗急性FPIES，但是当患儿血压过低，静脉输液无法缓解时，短期内可用作升压药治疗。（4）抗过敏药物临床上仅用于缓解患儿临床症状，对疾病的组织学改善无明显作用。（5）微生态制剂，益生菌主要用于治疗急性FPIES所引起的肠道菌群紊乱，但菌种的选择、剂量、疗程、在体内的相互作用等问题还需更多的研究报道。（6）其他，如生物制剂、免疫制剂等，大多在激素治疗效果欠佳或激素耐药时使用，且目前多用于IgE介导的食物过敏，用于非IgE介导的过敏反应尚需更多的临床循证医学依据支持。

　　总之，FPIES的临床表现不具有特征性，缺乏有力的实验室检查，极易误诊误治，应受到临床医生的关注和重视。目前FPIES的发病机制不明确，有效的诊断手段缺乏，没有特效的治疗药物，这些都需要进一步的研究阐明。因此临床医师需提高对FPIES的认识和关注度，早诊断早治疗，并为FPIES的研究提供大量的临床数据。