专题笔谈│雾化吸入支气管舒张剂合理应用！

　　专题笔谈│雾化吸入支气管舒张剂合理应用！

　　摘要

　　雾化吸入支气管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气，从而缓解喘息的主要治疗方法。为了促进雾化吸入支气管舒张剂在儿科临床实践中的合理规范使用，总结常用雾化吸入支气管舒张剂的临床特点，及其在儿科常见呼吸道疾病中的适应证，以及药物选择等问题非常必要。

　  支气管舒张剂在儿童呼吸系统疾病中已得到广泛应用，随着《支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识》及《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》［1］等一系列指南与共识的建立及推广，其临床应用亦趋向规范及合理。目前对儿童呼吸道疾病治疗的常用给药方法有吸入、口服、静脉、透皮等，其中吸入治疗是局部气道用药，作用直接高效、起效迅速，药物负荷小，不良反应少，为安全有效的主要治疗方法。吸入支气管舒张剂是儿童急性喘息首选给药方法，可以选择雾化溶液吸入剂（nebulization）或压力定量气雾剂（pressurizedmetered-doseinhaler，pMDI）、干粉吸入剂（drypowderinhalers，DPI）等药物［2］。研究表明，雾化器（nebulizer）为所有吸入装置中对患者配合度要求最低的一种，可通过平静呼吸吸入药物，药液不含刺激物。由于释出的药雾微粒较小、药雾沉积时间长，药物在肺内的分布较均匀，尤其适合5岁以下儿童及使用pMDI有困难、哮喘急性发作期的患儿使用。在急性喘息治疗中，雾化吸入治疗对患儿主动配合程度的要求低，药物微粒在气道的分布更佳，比气雾剂疗效更好。

　　1可用于雾化吸入的支气管舒张剂

　　雾化吸入速效支气管舒张剂是缓解支气管痉挛的主要治疗措施之一，主要为特布他林、沙丁胺醇及异丙托溴铵和硫酸镁等。

　　1.1β2受体激动剂β2肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌、纤毛上皮细胞、杯状细胞、肥大细胞和肺泡上皮Ⅱ型细胞的表面。β2受体激动剂是临床最常用的支气管舒张剂，其主要作用机制是激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，后者催化细胞内cAMP合成，使游离Ca2+减少，舒张支气管平滑肌，cAMP水平提高可稳定平滑肌膜电位。β2受体激动剂还可抑制组胺、慢反应物质等过敏介质释放，从而减轻支气管痉挛和呼吸道黏膜充血水肿。

　　1.1.1沙丁胺醇（salbutamol）属于短效β2受体激动剂（short-actingbeta2-agonist，SABA），起效迅速、维持时间短。常与吸入型糖皮质激素（inhaledcorticosteroid，ICS）联合使用，具有协同作用，是治疗急性喘息的主要药物。可按需间歇使用，不宜长期、单药使用。以吸入给药方式为主，吸入后迅速起效，作用维持时间较短。吸入后5～10min起效，作用最强时间在1.0～1.5h，作用维持时间为3～4h；口服15～30min起效，作用维持时间为3～4h。

　　1.1.2特布他林（terbutaline）属短效β2受体激动剂，以吸入给药为主，吸入后5～15min起效，作用最强时间约在1h，作用持续时间为4～6h；口服30～60min起效，作用维持6h以上。

　　1.1.3速效β2受体激动剂吸入给药后可对支气管产生扩张作用。沙丁胺醇松弛气道平滑肌作用强，通常在5min内起效，是哮喘和喘息急性发作的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。特布他林起效慢于沙丁胺醇，达到最大作用时间相对较长，效果较弱。但在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的12例患者随机吸入增加剂量的沙丁胺醇（先予0.1mg，30min后再予0.2mg）或特布他林（先予0.25mg，30min后再予0.5mg）气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及第一秒用力呼气容积（FEV1）等观察药物疗效，结果发现，在开始5min内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著增加。特布他林有更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4h，尤其是第5h，PEFR值显著大于沙丁胺醇。在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250μg特布他林和100μg沙丁胺醇吸入，观察给药后4h内的FEV1变化，第3、4h的FEV1值特布他林比沙丁胺醇组更显著增大。

　　1.2抗胆碱能药物抗胆碱能药物作用于烟碱（N）和毒蕈碱（M）两大受体。支气管黏膜和肺组织中以M受体为主。抗胆碱能药物能与乙酰胆碱或M受体激动剂竞争M受体的结合位点，从而发挥竞争性拮抗作用。在人类呼吸道有3种M受体，分别是M1、M2、M3受体，其中M1受体主要功能是在副交感神经节促进胆碱能神经递质通过；M2受体主要存在于乙酰胆碱节后神经，其次是呼吸道平滑肌和交感神经，在节后神经的主要功能是自身负反馈作用，减少乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中，与乙酰胆碱结合引起气道收缩。抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于β2受体激动剂，对中央气道的作用强于对周围气道的作用。抗胆碱能药物不仅舒张支气管，并能抑制气道黏液的过量分泌，从而使气流受限缓解。异丙托溴铵是儿科临床常用的抗胆碱能药物，为短效抗胆碱能药物（short-actingmuscarinicantagonist，SAMA），经吸入途径给药。该药为非选择性M受体阻滞剂，起效时间较SABA慢。异丙托溴铵吸入后约15～30min起效，支气管舒张效应达峰时间为60～90min，维持时间为4～6h，可见其作用持续时间更为长久。与单药治疗相比，重度哮喘急性发作时，联合SABA和SAMA治疗可更好地改善肺功能，降低住院率。但在轻、中度哮喘发作时，联合SABA与SAMA是否可以获得优于SABA单药治疗的临床疗效，尚存在争议，联合应用可能只会导致过度治疗和经济上的浪费。

　　1.3硫酸镁哮喘急性发作是儿科急诊常见急症之一，对于常规治疗哮喘发作不能控制者，静脉注射或雾化吸入硫酸镁可作为辅助治疗的选择。镁离子具有扩张支气管，降低炎症介质的释放，刺激一氧化氮和前列腺素产生的作用，从而缓解哮喘急性发作的症状。同时镁离子可通过抑制胆碱能神经终板对胆碱的释放，对抗其导致的支气管平滑肌收缩。

　　对雾化吸入硫酸镁在儿童哮喘急性发作中的应用，目前还有争议。一项对轻、中度哮喘急性发作患儿的研究，采用硫酸镁+沙丁胺醇与单用沙丁胺醇比较，前者出现累加效应，起效较对照组快，10min内FEV1有改善，但总体无明显差异。可见硫酸镁联合沙丁胺醇雾化吸入可较快改善儿童轻、中度哮喘急性发作的肺功能，但总体并无显著差异。有观点提出，常规使用的雾化吸入药物多为微克级，而硫酸镁雾化吸入有效剂量需要达到毫克级，是前者的1000倍，这可能是某些临床观察效果欠佳的原因之一。因此，雾化吸入硫酸镁治疗哮喘的剂量须进一步研究，高浓度的硫酸镁并不产生支气管收缩效应。一项硫酸镁吸入疗法的meta分析主要通过肺功能的改善情况判断雾化吸入硫酸镁对哮喘急性发作患儿的疗效，其结果显示，硫酸镁雾化吸入可改善哮喘急性发作患儿肺功能，但单独雾化吸入硫酸镁疗效不如沙丁胺醇，硫酸镁与沙丁胺醇联合雾化吸入相较于单用沙丁胺醇无明显协同作用，并未得出硫酸镁可代替传统治疗或作为传统治疗补充的明确证据。一项mate分析全面收集硫酸镁与安慰剂对比治疗儿童哮喘急性发作的随机对照试验，并对静脉注射和雾化吸入两种不同的给药途径进行亚组分析。该meta分析结果表明：静脉注射硫酸镁可以降低患儿的住院率，改善患儿的肺功能，但在降低患儿哮喘症状评分方面与对照组相比差异无统计学意义；雾化吸入硫酸镁可以改善患儿的肺功能，但在降低住院率及哮喘症状评分方面与对照组相比差异无统计学意义［3-6］。

　　综上所述，雾化吸入硫酸镁可以改善儿童哮喘急性发作某些临床指标，但其疗效尚不确定，在临床大规模应用中依然受限，静脉注射相比雾化吸入似乎更值得推荐。雾化吸入硫酸镁的主要不良事件有恶心、呕吐、面色潮红、低血压和腱反射减退等。故目前临床上硫酸镁的应用还是以静脉使用为主。2016年GINA指南认为，雾化吸入硫酸镁主要作为对常规支气管舒张剂治疗效应不佳的重症哮喘急性发作时的附加治疗，一般采用硫酸镁等渗液每次150mg吸入给药，在起始治疗的第1h内可连用3次，仅适用于≥2岁儿童危重哮喘发作的附加治疗，特别适用于发作持续时间＜6h者［7］。不良反应包括一过性面色潮红、恶心，给药期间应密切注意呼吸、血压变化，常常进行心电监护，如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗［1］。

　　2雾化吸入支气管舒张剂的剂量选择

　　由于年龄越小，吸入呼吸道的支气管舒张剂的实际量越少，药物的肺部沉积量小，且年龄越小药物的半衰期越短，故临床上使用雾化吸入支气管舒张剂通常不需要按照每公斤体重计算使用剂量。文献［1］指南建议，以20kg体重为界点，患儿体重≤20kg，SAMA每次用0.25mg，SABA2.5mg。体重＞20kg则SABA5mg。

　　3不良反应

　　虽然目前临床所应用的β2受体激动剂具有较强的受体选择性，但是过量或不恰当使用也会导致严重不良反应。使用时应注意避免不同剂型β2受体激动剂的联合使用；并且需警惕在持续高剂量吸入治疗时，容易出现电解质紊乱如低血钾以及心律紊乱等，需监测血清钾离子浓度及心电图；特别是应避免作用相同的药物联合使用，例如两种长效或者两种速效支气管舒张剂同时使用。

　　4雾化吸入支气管舒张剂在儿童呼吸系统疾病中的应用

　　4.1支气管哮喘支气管舒张剂主要作用是舒张支气管，降低气道阻力，缓解喘息症状。根据其起效快慢可分为两种治疗模式，即按需使用和规律使用。当喘息症状加重或急性发作需要快速缓解症状时，应该使用快速起效的药物，由于其发作时间并不恒定，故需要根据发作的情况和次数使用药物，即按需使用（短期治疗目标）。预防症状加重或长期控制症状的治疗称为维持治疗（长期治疗目标），维持治疗的次数根据药物在体内存留的时间而定。应该注意，维持治疗时，不能单独使用支气管舒张剂，需与吸入糖皮质激素合用［1］。维持治疗并不一定需要起效快的药物，但是药物作用时间越长，患者每日使用次数越少，依从性越好。雾化吸入的药物目前均为短效β2受体激动剂。故目前雾化吸入支气管舒张剂主要用于哮喘急性发作期的治疗。对于哮喘急性发作成功的治疗包括：正确评估病情和初始治疗后及时评估治疗反应。我国2016年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》对不同年龄儿童哮喘急性发作病情进行了评估分类。例如，＜6岁儿童哮喘急性发作期可根据其精神意识、讲话方式、血氧饱和度、脉率、紫绀、哮鸣音等分为轻、重度。针对不同程度的哮喘急性发作有着不同的初始治疗方案，指南同时附有急性发作处理流程。临床医生要重视初始的病情评估，正确评估病情是初始治疗的前提，是制定正确合理治疗方案的主要依据，尤其是对于重度急性哮喘发作，及时辨别、正确处理，有利于减少并发症，降低病死率［8］。病情评估是一个动态过程，治疗后的评估及动态监测患儿对治疗的反应也非常重要。对治疗效果不佳的哮喘急性发作，尤其应注意评估和鉴别诊断，排除支气管异物及塑型性支气管炎等。

　　哮喘急性发作的主要药物是吸入速效β2受体激动剂和联用抗胆碱能药物、ICS或全身用糖皮质激素（SCS）。吸入速效支气管舒张剂可快速缓解气道阻塞及相关哮喘急性发作症状，糖皮质激素可有效抑制气道炎症，加强和维持支气管舒张剂的疗效，并有效防止哮喘再次恶化或加重，在治疗中重度哮喘急性发作中发挥重要作用。但过度依赖支气管舒张剂而未同时针对气道炎症给予有效抗炎治疗是导致哮喘患者住院甚至不必要死亡的主要原因之一，指南同时强调，对于中重度哮喘急性发作，应在使用速效支气管舒张剂的同时适时联用SCS。支气管舒张剂（β2受体激动剂、M胆碱受体拮抗剂）是中重度哮喘急性发作期首选的雾化治疗药物。但患者β2受体基因存在多态性，对β2受体激动剂治疗反应不同，故对部分重度急性发作患儿，单纯使用支气管舒张剂治疗不能及时缓解其气流受阻。吸入皮质激素作为慢性控制哮喘患儿呼吸道炎症的首选药物，在急性发作期同样重要。我国一项5～15岁哮喘中重度急性发作患儿的前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行对照研究中发现，与吸入支气管舒张剂组病例相比，支气管舒张剂联合吸入激素治疗组临床评分下降更显著、FEV1改善更多、完全缓解率更高、全身激素使用率更低、住院率更低，说明中重度急性发作时，高剂量、多次雾化吸入激素联合速效支气管舒张剂，比单纯吸入支气管舒张剂对缓解病情更有效［9］。

　　文献［1］2016年版的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》指出哮喘急性发作初始治疗如下。急性发作：雾化吸入速效β2受体激动剂，使用氧驱动（氧气流量6～8L/min）或空气压缩泵雾化吸入，第1h可每20min1次，以后根据治疗反应逐渐延长给药间隔，从间隔1～2h至间隔8～12h按需重复吸入。对于中度以上急性发作，在吸入速效β2受体激动剂的基础上，同时给予吸氧治疗。对于中重度哮喘时，SABA常常与抗胆碱药物联合使用，以增强疗效；对SABA治疗反应不佳时应尽早联合使用。哮喘急性发作时，SAMA雾化吸入治疗不作首选，仅在SABA单药治疗效果不佳或者中重度时，再考虑联合SAMA雾化吸入治疗，治疗间隔时间同SABA。初始治疗后应评估治疗反应，患儿的治疗反应是制定下一步治疗方案的关键。很多中重度哮喘发作的儿童，经雾化吸入支气管扩张剂后临床症状及各项检查指标，包括辅助呼吸肌参与呼吸情况、听诊、呼吸频率、心率、肺功能（PEF或FEV1）、血氧饱和度、动脉血气分析等得到明显改善，此类患儿对支气管扩张剂反应良好，无需加用其他抗哮喘药物。对于初始治疗后病情评估提示治疗效果不佳，甚至病情评估加重者，应考虑联合其他治疗方案：如静脉应用糖皮质激素、硫酸镁等。治疗1～2h内再重新评估，若临床症状无改善，出现下列指征：持续严重的呼吸困难；呼吸音减低到几乎听不到哮鸣音及呼吸音；因过度通气和呼吸肌疲劳而使胸廓运动受限；意识障碍；烦躁或抑制，甚至昏迷；吸氧状态下发绀进一步加重；PaCO2≥8.65kPa，应考虑机械通气治疗。

　　4.2支气管肺发育不良对于早产儿支气管肺发育不良（BPD）的喘息症状采用支气管舒张剂雾化吸入可通过松弛支气管平滑肌、降低气道阻力、改善通气功能。β受体在胎儿早期就已开始发育，妊娠4～6个月流产胎儿的肺组织中β受体就已出现，异丙肾上腺素可以与受体结合导致肺组织cAMP的增加，胎儿的β受体活性可以舒张动脉和支气管平滑肌，增加肺泡液的再吸收，并刺激肺泡Ⅱ型细胞产生和释放表面活性物质，研究发现，β受体激动剂可以快速、完全舒缓婴幼儿支气管收缩。故建议早产BPD患儿在给予机械通气治疗之前，在出生后第2周时及早使用支气管舒张剂，以降低通气治疗的气道阻力，从而改善肺功能。一般用于有支气管痉挛表现的临床急性期患儿。

　　4.3肺炎病毒性肺炎及肺炎支原体肺炎常出现喘鸣，尽管喘鸣对于判断婴儿肺炎的严重度没有帮助。研究发现，儿童早期感染肺炎常出现喘息及气道损伤，使用支气管舒张剂可部分缓解症状。队列研究结果提示，早期肺炎可能是成人慢性阻塞性肺疾病的高危因素［10］，因此，对于有喘息的肺炎患者，临床上可以试用吸入速效支气管舒张剂，有效则可以继续使用。

　　4.4毛细支气管炎支气管舒张剂在毛细支气管炎中的应用存在争议。多数研究显示，支气管舒张剂的应用并不能改善血氧饱和度，不能减少住院率、住院时间，不能缩短病情恢复时间，对于临床评分也无明显改善，因而认为支气管舒张剂对于毛细支气管炎的治疗并无帮助。有研究显示，对于有哮喘高危因素（哮喘家族史或个人史）或有早产儿肺部疾病史的毛细支气管炎患儿，或重症患儿，可以试用支气管舒张剂，然后观察临床效果，如果用药后无改善，则考虑停用。美国儿科学会（AAP）毛细支气管炎诊治委员会在2014年发表了毛细支气管炎诊断和管理的临床指南［11］，认为毛细支气管炎患儿无需常规吸入支气管舒张剂，虽然可以观察到一些临床症状评分的改善，但随机对照研究显示对大多数婴儿而言没有显著效果。我国2014年毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识指出［12］：尤其是当患儿有过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等疾病家族史时可以试验性雾化吸入β2受体激动剂或联合应用M受体阻滞剂。

　　总之，雾化吸入支气管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气，从而缓解喘息的主要治疗方法。临床上应根据不同疾病及病情合理使用，并且需要兼顾药物的药理特点，注意避免其不良反应。