癫痫持续状态研究进展

癫痫持续状态(Statusepilepticus，SE)是神经内科及急诊科常见急危重症，有关其定义、分类等不断更新，目前尚无统一标准。本文对SE定义、流行病学及病因、发病机制、分类、诊断评估、治疗及预后方面的研究进展做一综述，以期提高临床医师对SE的认识及诊治水平。

定义

1970年国际抗癫痫联盟(ILAE)将SE定义为:癫痫发作持续时间足够长或发作足够频繁，以致呈现为固定的、持续的状态。到1981年定义调整为:癫痫发作持续时间足够长，或发作足够频繁，发作间期不能恢复。2001年修改为:超过大多数这种发作类型患者的发作持续时间，发作仍没有停止的临床现象，或反复出现癫痫发作，发作间期中枢神经系统功能未恢复至正常基线。由于定义未对发作持续时间做出明确规定，使得临床难于操作，持续时间曾人为的设定为60min，1993年更改为30min。相关证据表明，全面性强直阵挛发作持续5～10min与持续30min具有相似的病理生理机制，应早期积极治疗。Dobesberger等分析200例患者1796次发作的临床及脑电监测资料，认为复杂部分发作和单纯部分发作分别持续达7min和11min时为过度延长的发作并应积极治疗。因此，2015年ILAE更新实用性定义：SE是由癫痫发作自我终止机制失效或导致癫痫发作持续时间异常延长(>t1)的启动机制引起的疾病状态，可导致长期结局(>t2)——神经损伤、神经死亡和神经网络改变，这种结局因发作种类及持续时间不同而异。发作时间>t1认为是持续状态，而发作时间>t2时可引起长期结局。定义就不同类型SE给出了t1和t2的具体数值(表1)。依据动物实验和临床观察人为设置数据或许不能完全反映SE病理生理改变，仍有待进一步研究。

流行病学和病因

文献报道，欧洲SE发病率为10～16/10万；而美国为18～41/10万，发病年龄呈双峰分布，<10岁儿童及>50岁的成人发病率较高，男性高于女性且发病年龄更早。不同地区死亡率存在差异，美国SE总体死亡率近20%；北爱尔兰人群死亡率为7.6%～39%，老年人群为38%，而中青年人群为14%。亚洲地区相关研究则较少，泰国SE的发病率为5.1%，病死率为11.96％，男性所占比例较高(64.5％)。中国香港地区数据显示16％患者最终死亡，而其它地区目前仍缺少相关数据。

SE可由多种病因引起，通常将其分为急性和慢性病因，前者主要包括卒中、代谢紊乱、缺血缺氧、全身或神经系统感染或炎症、创伤、中毒、肿瘤、酒精、药物戒断及其他因素等，后者包括癫痫患者不规律服用抗癫痫药物(AEDs)等。急性病因中卒中为最常见因素，慢性病因中患者AEDs血药浓度不达标最为常见。Betjemann等详细研究了不同病因对SE发病率及死亡率的影响。尽管如此，仍有约50%的SE患者找不到病因。Kinney等总结了几种临床相对少见致SE病因，包括自身免疫性疾病-抗NMDA受体脑炎、Rasmussen脑炎等、线粒体疾病、不典型感染——克-雅病、Q热等、遗传性疾病——遗传性代谢障碍(卟啉病)、Dravet综合征等。以前认为的少见病或认识不完全的疾病随着现代诊断技术提高，其发病率明显增高，如自身免疫性脑炎，这或许在一定程度上改变着SE病因谱。

发病机制

癫痫发作具有短暂性特点，多数癫痫发作持续1～2min自行终止。这归因于癫痫发作自我发生、自我维持及自我终止协调平衡，假设平衡破坏，发作不能自我终止，便形成SE。既往研究表明，惊厥性癫痫发作几秒种后许多突触蛋白便发生磷酸化，离子通道开放/关闭和神经递质释放；几分钟到数小时，神经系统兴奋，突触受体表达更迭，γ-氨基丁酸(Gammaaminobutyricacid,GABA)受体数目逐渐减少和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-asparticacid,NMDA)受体及α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑丙酸(α-amino-3-hvdoxy-5-methyl-4-isoxazdepropio-nate,AMPA)受体数目逐步增多，1h左右，兴奋性神经肽增多，神经兴奋毒性作用导致神经细胞死亡。受体表达改变也是导致耐药性出现的原因之一，尤其对苯二氮卓类。SE早期，代谢增高可以得到生理性代偿，此时心率增快，血压、血糖升高以降低脑损伤，机体失代偿后血压下降，缺氧，代谢性酸性物质积聚，心率失常和颅脑自我调控失调；继之可能出现的并发症包括横纹肌溶解、肾衰竭、呼吸衰竭、颅内压增高和电解质紊乱等。惊厥性癫痫发作引起神经系统损伤已为大家熟知，而非惊厥性癫痫持续状态(Nonconvulsivetatusepilepticus，NCSE)对神经系统的影响有待进一步研究。

分类

SE被分为部分性、全面性及不能分类3种，到1981年局灶性SE[持续性部分性癫痫(Epilepsiapartialcontinua,EPC)]或Kozhevnikov部分性SE被提及。2001年ILAE分为全面性SE和部分性SE，每个类型中又个包括4个亚型。直到2006年，ILAE依据癫痫发作自我终止机制、引起功能性和结构性脑损伤的SE进展特点、发育成熟因素分为9类：EPC、辅助运动区SE、持续先兆、复杂部分性SE、强直-阵挛SE、失神SE、肌阵挛SE、强直性SE和轻微型SE，部分可再分亚型。NCSE并非新名词，传统上亦将SE分为惊厥性和非惊厥性，考虑到NCSE尚无无统一定义和包含类型的异质性，在2006年ILAE分类报告中弃用。人们对NCSE病理生理机制理解不断加深，其延误治疗也可导致不可逆性脑损伤和慢性癫痫性脑病，治疗上应采取同全面性惊厥性癫痫持续状态类似的积极策略，2015年ILAE癫痫持续状态分类工作组成立并以症状、病因、脑电图和年龄4个轴线为依据将SE重新分类，按症状学分类见表2，其中包含NCSE。该报告就上述4个轴线详加说明。NCSE病因多样，分类复杂，诊断困难，尤其对于伴昏迷患者，其电-临床综合征确定和更积极的治疗策略仍有待高质量前瞻性研究证据支持。

诊断及评估

脑电图

SE脑电图可表现为多种形式：惊厥性和非惊厥性脑电发作。惊厥性SE由于多伴有明显的运动症状容易发现，脑电监测可发现与临床症状对应的异常放电，持续或反复出现。对于NCSE，患者无明显运动症状或伴轻微运动症状，多数表现为意识状态、认知和/或精神行为异常，且当患者伴有器质性神经系统或全身性病变时，容易误诊或漏诊，及时行长程脑电监测发现持续性或反复癫痫样放电方可明确诊断。因部分患者SE自发或用药后临床症状缓解，尤其全面性强直-阵挛癫痫发作者，可存在持续或间断脑电发作，仍需脑电监测指导用药，应特别注意发作后意识状态持续未恢复者。对昏迷患者进行脑电监测证实，部分患者存在长时异常放电，此类患者即为轻微型SE，属于NCSE。因这类患者病情复杂和/或应用影响意识状态的药物，导致诊断困难。当出现持续不能解释的意识障碍时，应高度怀疑NCSE，需及时行脑电监测早期诊断。

影像学检查

SE患者影像检查无特异性改变，急性期影像表现主要为脑水肿表现：CT示脑组织密度降低、肿胀、灰白界限不清，脑沟变浅；MRI示T1低信号，T2/FLARE高信号和弥散受限，表观弥散系数降低。上述改变常见于皮层和海马结构，其他结构也可受累，包括软脑膜(异常增强)，基底节区、胼胝体、丘脑，尤其是枕核。上述改变多数是可逆的，损伤严重时也可形成永久性损伤，如脑萎缩或海马硬化。影像检查还可帮助明确病因，如发育不良、颅脑结构性损伤、占位性病变、海马硬化等。对于急性症状性SE患者，可见原发病影像特点，如病毒性脑炎、自身免疫性脑炎，MRI可见扣带回、海马等边缘系统的异常改变等。

治疗及预后

SE为急危重症，需立即规范管理，尤其惊厥性SE。其一般治疗包括监测生命体征、气道管理、建立静脉通路。考虑到此时患者生理代谢增高，部分患者血流动力学不稳定，需及时给予鼻导管或面罩吸氧。对出现呼吸暂停或给予吸氧后仍表现出缺氧征象时，如口面发绀或血气分析提示呼吸衰竭，应及时给予气管插管，必要时行机械通气。尽快完成诸如血气分析、电解质、血糖、肝肾功、血常规、尿常规、毒物筛查(不能立刻完成，采血备用)及神经影像、心电图检查等。多项研究表明，早期应用苯二氮卓类药物控制发作非常重要，最常用的药物为地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。既往前两种药物为SE首选药物，近年由于咪达唑仑给药方式多样、起效迅速、治疗剂量并不增加呼吸抑制风险而备受推崇。地西泮中枢神经系统血药浓度高、起效快，但半衰期短暂且易在脂肪组织蓄积。劳拉西泮与地西泮相比，由于其半衰期为12~24h，早期推荐前者。尽管咪达唑仑有众多优点，考虑到劳拉西泮快速起效特点，仍建议为早期首选。静脉应用苯二氮卓类药物具有明显副作用，如呼吸抑制(3%~10%)、低血压(<2%)和意识障碍(20%~60%),需在治疗过程中严密监测生命体征。

当首选药物足量应用后发作仍未控制，需尽早应用二线药物，而不应继续尝试其他苯二氮卓类药物。常用的二线AEDs包括苯妥英/硫苯妥英、苯巴比妥类、丙戊酸、左乙拉西坦和拉科酰胺。二线药物众多，现国内外无比较药物疗效性相关研究，对于采用哪种药物作为首选，方案尚有争议。有的国家，临床医生将丙戊酸或苯巴比妥类或左乙拉西坦作为首选，部分国家，如英国，将苯妥英作为首选其常见副作用为低血压、缓慢性心律失常和异位心律。选择视国情、临床经验而定。ESETT(theestablishedstatusepilepticustreatmenttrial，确诊的癫痫持续状态治疗试验：NCT01960075)有望通过比较硫苯妥英、丙戊酸和左乙拉西坦在治疗耐苯二氮卓类SE疗效来解决上述问题。而相关研究表明静脉给予拉科酰胺治疗SE安全有效。

难治性癫痫持续状态和超难治性癫痫持续状态

难治性SE(Refractorystatusepilepticus,RSE)为应用足量苯二氮卓类和一种合理的二线AEDs后，临床症状或脑电监测示癫痫发作仍持续存在。最常用且最有效的方法为麻醉药物控制发作，此时应对尚未气管插管的患者行气管插管呼吸机辅助呼吸，应用麻醉药物控制SE可能导致感染风险及死亡率增加。规范静脉给予麻醉药物24h后发作仍持续，或发作控制，在麻醉药物减量或停用后，癫痫发作再次出现定义为超难治性SE(Super-refractorystatusepilepticus,SRSE)。最常用的药物为异泊酚、咪达唑仑和戊巴比妥。近期有研究报道应用托吡酯、左乙拉西坦或拉科酰胺控制SRSE，拉科酰胺为新型静脉应用AEDs，与异泊酚相比，效果更佳。用法多为“负荷量+小量维持”，以期达到控制发作或脑电出现爆发抑制。维持上述状态24~48h后考虑减量麻醉药物，如减量过程再次出现发作，需再次加量至能控制上述状态剂量，控制24~48h考虑减量，完全停药前，上述操作有时需反复。治疗期间，既往口服AEDs者需继续应用原药或根据情况遵医嘱调整药物。既往无AEDs应用史，减量麻醉药物前，应由癫痫专科医师依据病情，决定是否给予治疗剂量或高于治疗剂量的AEDs。

SRSE目前机制仍不明，可能与细胞水平神经病理生理改变相关，如NMDA受体增加，GABA受体减少等，其他可能包括炎症性、免疫性、感染性和细胞凋亡机制。积极寻找并去除病因至关重要。治疗除上述药物治疗手段外，其他药物治疗包括氯胺酮、异氟烷、注射用免疫球蛋白、激素等，非药物治疗包括生酮饮食、低温疗法、电惊厥、经颅磁刺激、迷走神经刺激术等；Zeiler等不推荐将迷走神经术作为RSE的非药物治疗手段。

结语

目前，对SE理解及治疗方面已取得重大进步，其危害性大，持续存在可引起神经损伤、药物抵抗和预后不良，应尽早采取积极有效的治疗方案控制癫痫发作，对RSE，需尽早应用麻醉药物。当下对NCSE定义、诊断及治疗方面仍存在争议，高质量的前瞻性随机对照试验及实验研究或可帮助解决这一问题。长程脑电监测应大力推广，或许会提高SE诊断率及改善预后。SRSE相关研究资料有限，静脉应用AEDs和麻醉药物作为其治疗的主要手段，其病因、发病机制及合理治疗方案仍有待进一步探索。