非惊厥性癫痫持续状态的治疗专家共识

癫痫持续状态是常见的神经科急症，其中非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsivestatusepilepticus，NCSE)约占1／3，并不少见，因其包含了一组不同的临床综合征，诊断相对困难。国际上对NCSE的定义与处理亦缺乏统一的标准。在我国，由于医疗资源的匮乏与地域卫生条件的差异，对NCSE的认识有待提高，亦亟待拟定统一、规范的治疗方案。鉴于此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组全体成员组织全国癫痫病学相关领域的专家进行了关于NCSE治疗情况的问卷调查，并于2010年5月及2012年4月召开了2次学组会议，对问卷调查的结果进行总结，且在此基础上，进一步对NCSE的定义、诊断、治疗等进行了讨论，同时还多次用信函的方式请学组成员及业内老专家提出修改意见，最终形成本共识，希望能对我国神经内科医师在处理NCSE时有所帮助与借鉴。内容除涉及治疗问卷的结果外，对多种类型的NCSE亦作了较为详尽的介绍。

一、问卷内容

该问卷旨在收集我国三级医院中成人神经科与癫痫专科医师有关NCSE治疗的经验与评价。本研究采用无记名问卷调查形式。

问卷总体上由两部分组成：

(1)NCSE，即失神发作持续状态(absencestatusepilepticus，ASE)、简单部分发作持续状态(simplepartialstatusepilepticus，SPSE)、复杂部分发作持续状态(complexpartialstatusepilepticus，CPSE)与轻微发作的癫痫持续状态(subtlestatusepilepticus，SSE)患者，在未进行任何处理的情况下的治疗策略与治疗方法评价。

(2)难治性NCSE的治疗，即对于NCSE的年轻或老年患者，伴或不伴心、肺、肝、肾等基础疾病，在先后应用足量的苯二氮革类和苯妥英后，仍未控制发作，在持续多长时间或在何种情况下应用麻醉药物，以及麻醉药物的选择、应用剂量、最大剂量的滴定与减量。

1.治疗策略：调查专家在治疗ASE、SPSE、CPSE与SSE时所采用的逐步治疗措施，包括：静脉注射苯二氮革类、静脉或肌肉注射一种抗癫痫药物(antiepilepticdrugs，AEDs；非苯二氮革类)、重复相同剂量的苯二氮革类、静脉注射另外一种苯二氮革类添加静脉注射苯二氮革类+静脉注射一种AED(非苯二氮革类)、静脉或肌肉注射第2种AED(非苯二氮革类)、重复相同剂量的AED(非苯二氮革类)、口服或肌肉注射苯二氮革类、静脉或肌肉注射或[J服第3种AED(非苯二氮革类)、静脉或肌肉注射或L1服第4种AED(菲苯二氮革类)、继续观察、静脉注射麻醉药物、手术治疗等。每一步骤可单选，亦可多选。

2．治疗方法评价标准：采用几级分级制，9级：非常合适，即“这就是您的治疗选择”；7、8级：通常情况下合适，“这是您在此种情况下常用的治疗选择”；4～6级：模棱两可，“您有时选择这种治疗方法”，例如，在第1种治疗败或有禁忌的情况下；2、3级：通常不合适，“这是您很少用的治疗方法”，或仅在特殊的情况下使用；1级：非常不合适，不可以应用。

3．统计学方法：(1)治疗评价：计算各选项的均数、标准差与95％可信区间(confidenceinterval，CI)。一线药物：95％CI的下限≥6.5；二线药物：95％CI的上限<6.5且下限>3.5；i线药物：95％CI的上限≤3.5或下限≤3.5；若超过50％的专家选择“非常合适(9级)时，即认为此药物是治疗的选择(treatmentofchoice)，即首选药物。(2)药物评价标准：一线药物：专家选为7～9级(非常合适和通常情况下合适)者；二线药物：专家选为4～6级者；三线药物：专家选为1～3级(通常不合适和非常不合适)者。

二、问卷调查结果

本次调查共发出问卷40份，调查对象均为中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组成员，回收39份(97.5％)。

1．ASE、SPSE、CPSE与SSE的治疗策略：除因AEDs应用不当所致ASE外，第1步治疗均为静脉注射苯二氮革类药物(表1)。

2．ASE、SPSE、CPSE与SSE的治疗方法评价：除因AEDs应用不当所致ASE外，首选治疗均为静脉注射苯二氮革类药物与静脉注射劳拉西泮，一线治疗还包括重复苯二氮革类与劳拉两泮治疗，对于ASE患者(发作非AEDs应用不当)与CPSE患者，静脉注射丙戊酸也作为一线治疗的方法之一(表2)。

3．难治性NCSE：对于NCSE的年轻或老年患者，伴或不伴心、肺、肝、肾等基础疾病，在先后应用足量的苯二氮革类和苯妥英后，发作仍未控制，30％以上的专家建议在发作持续>60min后开始应用麻醉药物。有18名专家(46.2％)首选麻醉药物为咪达唑仑，12名专家(30.8％)为丙泊酚，4名(10.3％)为戊巴比妥，3名(7.7％)为硫喷妥钠；第二选择中，有18名专家(46.2％)选择丙泊酚，9名(23.1％)选择咪达唑仑，3名(7.7％)选择硫喷妥钠，2名(5.1％)选择戊巴比妥，1名(2.6％)选择肌松剂；当作为第三选择时，有11名(28.2％)专家选择硫喷妥钠，4名(10.3％)选择戊巴比妥，3名(7.7％)选择丙泊酚，1名(2.6％)选择咪达唑仑。以上药物剂量分别为：丙泊酚首次剂量1—3mg／kg(范围40～120mg)，维持剂量2—12mg/kg/h；戊巴比妥首次剂量10—20mg／kg，维持剂量0.5～1.0mg/kg/h；硫喷妥钠首次剂量3～5mg／kg(范围50—100mg)，维持剂量3～7mg/kg/h。1(速度为2—3rain内1～2mg／kg)；咪达唑仑首次剂量0.1—0.3mg／kg，维持剂量0.05～0.40mg/kg/h。

分别有61.5％(24名)和56.4％(22名)的专家认为麻醉药物的最大剂量滴定取决于临床癫痫发作终止与脑电图上的脑电爆发抑制，另有33.3％(13名)专家也认为脑电图痫样放电终止同样应作为麻醉药物最大剂量滴定的参考。59.0％(23名)的专家认为麻醉药物应于应用至最大剂量后的24—48h开始减量。

(一)NCSE定义和流行病学

目前尚无统一的NCSE的定义。近年来Shorvon[1]提出“NCSE是指脑电图上持续的痫样放电，导致出现临床上的非惊厥性发作”，其具体可表现为失语、遗忘、意识障碍或行为改变，包括意识模糊、昏迷、谵妄、躁狂等。有时也可出现自动症、眼球偏斜、眼球震颤样运动(常为水平性)或面部、口周、腹部及肢体的轻微抽动等。亦有学者认为NCSE的定义应包括临床表现(常包括意识障碍)、发作期脑电图的异常以及对治疗的反应[2-4]。脑电图出现痫样放电及对AEDs治疗有反应者更加支持NCSE的诊断，但治疗无反应并不意味着能除外NCSE的诊断。对于癫痫持续的时间，多数专家建议持续30min以上定义为NCSE[5-7]。

NCSE主要有4种临床类型：ASE、SPSE、CPSE和昏迷中的癫痫持续状态(statusepilepticusincoma)，包括SSE。其中ASE又分为典型、非典型和晚发ASE(图1)。难治性癫痫持续状态(refractorystatusepilepticus)目前尚无一致定义。在不同的文献中，2种或3种AEDs治疗失败结合发作持续。

至少1、2h或不论持续多长时间，均可被认为是难治性癫痫持续状态[8-10]。

流行病学资料显示NCSE的发病率为(2—20)／10万[7.11]。ASE占sE的1％～6％。SPSE占癫痫持续状态的9％～23％。CPSE占16％～43％[5.12-15]。

ASE主要表现为意识状态的改变，但也有报道可见轻微的运动症状。患者可以完成进食、饮水等动作，能躲避疼痛、四处走动及对简单指令作出反应等。典型ASE的持续时间从数分钟到数天、数周不等[16-20]。脑电图表现为3Hz的全面性棘慢波发放。在发作后期，脑电图表现可变得不规律，频率变慢[21]。典型ASE常在特发性全面性癫痫的基础上发生，特别是失神发作或青少年肌阵挛癫痫。不恰当的AEDs治疗(如卡马两平)、发热、过度换气、兴奋、疲劳、月经期或睡眠一觉醒周期均可诱发[22]非典型ASE临床症状与典型ASE有时较难鉴别，但非典型ASE的意识改变程度较典型ASE患者更严重，如出现眼睑肌阵挛样抽动或口周自动症则加强了诊断为非典型ASE的依据。与典型ASE相比，其发作期的脑电冈不规律，为2.5～4.0Hz的棘慢波发放[23]。

(二)症状

SPSE症状主要为患者的主观感觉，且通常无特异性，如听觉异常、失语、感觉异常、味觉或嗅觉改变、精神症状、自主神经症状及行为改变等。与CPSE不同的是，SPSE的患者不出现与环境接触能力的改变，意识正常[24-26]。脑电图表现为不同频率的局灶性棘波或棘慢复合波。但因其较局限．头皮脑电图有时未能出现上述异常，此时诊断须依赖于临床症状。

CPSE一定会出现意识的改变，通常表现为与环境接触能力的改变。患者出现意识模糊及行为异常，如口部或手部自动症等。与SPSE相比，CPSE的痫样放电可更加广泛，通常为双侧性，这也能解释CPSE临床症状的多样性[27-28]。

SSE南GCSE发展而来，系后者治疗不充分或未治疗所引起。表现为脑电网上的痫样放电，但临床上无运动性发作或仅有间断的运动性发作。脑电图明显痫样放电与临床无明显运动性发作的不一致为其特征。脑电图表现为全面性或单侧性棘波或棘慢波发放。绝大多数特发性GCSE不发展为难治性，SSE尽管属于NCSE，但其预后不佳，被认为是GCSE的最严重的临床阶段[7]。

(三）诊断

NCSE的诊断应结合患者的既往病史、临床症状和脑电图。有时，苯二氮革类药物治疗后临床症状或脑电图的改善也会有助于NCSE的诊断[29]。NCSE的临床症状往往无特异性，故仅依据症状很难作出诊断。然而，如果存在诱发癫痫的原因、有严莺的意识障碍和自发的眼球活动(如眼球震颤)则提示与NCSE相关[30]。既往有癫痫病史更支持NCSE的诊断，但无癫痫病史亦不能完全除外，因为有很多患者以NCSE为癫痫的首发表现[31-32]。NCSE的诊断还需要除外其他诊断。需要鉴别的疾病包括：急性卒中、炎症(如边缘叶或新皮质的炎症)、感染(如单纯疱疹病毒脑炎)、非运动Ⅸ的原发性或转移性脑部肿瘤；精神因素所致的谵妄、意识恍惚、幻觉以及心因性的假性持续状态。对临床上出现相关症状的患者，要考虑NCSE的可能性，避免漏诊；长程脑电图的价值不能高估，但脑电图出现异常更加支持NCSE的诊断。

(四)治疗

NCSE的治疗依临床类型和病冈不同而有所区别。鉴于除轻微发作的癫痫持续状态外，NCSE与GCSE相比较少造成急性和慢性的全身系统性并发症，建议采取较GCSE相对保守的治疗(仅对麻醉药物的应用而言)[7,33]，但并不意味着延迟NCSE的初始治疗。如果NCSE的诊断成立，应尽快给予AEDs[14,29]。治疗前NCSE持续时间越长，终止发作的难度越大[29]。

文献报道，典型ASE和晚发的原发性ASE患者通常可在静脉给予10mg地西泮或4mg劳拉西泮后停止发作。如果给予前述治疗10min后癫痫持续状态仍未终止，可再次给予相同剂量重复1次。如发作仍未控制，则静脉应用丙戊酸25～45mg／kg(速度为6mg/kg/min)或苯巴比妥20mg／kg(速度为50mg/kg/rnin)[7]。因AEDs应用不当，如使用苯妥英或卡马两平所致的ASE，对初始治疗的苯二氮革类药物往往不敏感，对此停用苯妥英或卡马西平可使之终止[36]。SPSE和CPSE对初始治疗药物的反应取决于患者既往有癫痫病史还是源于急性或进展性的全身性或中枢神经系统疾病。如果患者既往有额叶或颞叶癫痫病史，则SPSE和CPSE可能会白行终止或在静脉应用10mg地西泮或4mg劳拉两泮后可有效终止发作。为预防癫痫持续状态复发，可重复1次上述剂量[13]。尽管CPSE复发较为常见，但苯二氮革类和磷苯妥英通常可以防止复发[3]。源于急性的全身或中枢神经系统的SPSE或CPSE对一线癫痫持续状态治疗药物通常表现为耐药，需要静脉应用苯巴比妥或丙戊酸，其中苯巴比妥的推荐剂量为20mg／kg(速度为30～50mg／min)静脉注射，丙戊酸的推荐剂量为25～45mg／kg(速度为6mg/kg/min]静脉注射[7,33,37,38]。

鉴于部分药物如劳拉西泮与磷苯妥英并未在我国批准上市。因此，本共识中，对于ASE(发作非AEDs应用不当)、SPSE、CPSE与SSE患者，首选静脉注射苯二氮革类药物。若发作未终止，可重复相同剂量的苯二氮革类药物。如发作仍未控制，可静脉或肌肉注射1种AED(非苯二氮革类)，或静脉注射另外一种苯二氮革类。此后的选择还有静脉注射苯二氮革类+1种AED(非苯二氮萆类)，以及静脉或肌肉注射第二种AED(非苯二氮革类)。静脉注射麻醉药物仅在SSE患者中考虑应用。对于发作系AEDs应用不当所致的ASE患者，首选治疗为停用这些AEDs。

NCSE的临床转归通常较好，故使用静脉用麻醉药时需谨慎[39-40]。本共识提示，30％以上的专家建议在发作持续>60min后开始应用麻醉药物。可应用的麻醉药物有：丙泊酚、戊巴比妥、硫喷妥钠与咪达唑仑(各类药物应用的首次剂量和维持剂量参见前文)。

关于麻醉药物调整的终点，33.3％(13／39)的专家仅依据临床症状，64.1％(25／39)的专家则更关注脑电图上痫样放电的终止，69.2％(27／39)的专家会增加麻醉药的剂量以达到脑电图上的脑电爆发抑制；对于麻醉药物应用的持续的时间，94.9％(37／39)的专家认为宜在48h内[41]。分别有61.5％(24／39)和56．4％(22／39)的专家认为麻醉药物的最大剂量滴定取决于临床癫痫发作终止与脑电图上的脑电爆发抑制。59.0％(23／39)的专家认为麻醉药物应于应用至最大剂量后的24—48h开始减量。

四、总结

本共识来自我国诸多癫痫病专家治疗NCSE的临床经验，与国外文献报道基本一致，但也存在因部分治疗药物的缺乏所致的差异。因此，本共识结果不仅可为广大神经科医师治疗NCSE提供借鉴，同时也反映了我国引入该部分药物的迫切需求。我国有关NCSE治疗的循证学依据极为缺乏，专家共识的循证级别不高，因此，临床医师在诊治NCSE患者时还需结合实际，为患者提供个体化的诊疗方案。