奥卡西平治疗4岁以下儿童症状性癫痫长程保留率

癫痫杂志

癫痫是神经系统常见的慢性疾病，在全世界范围内大约5000万，我国癫痫患者大约有900万左右，其中大部分起病于儿童期。持续的癫痫发作或癫痫控制不良还会导致患儿智力障碍或认知、行为能力的减退，降低患儿生活质量。

根据病因，癫痫分为特发性、症状性和隐源性，其中症状性癫痫占据相当大的比例。症状性癫痫是指有明确的病因可循、由脑部疾病或全身性疾病所导致的癫痫。包括脑结构异常、脑发育异常、围产期缺氧、感染、脑外伤、代谢异常等。目前认为症状性癫痫是难治性癫痫的重要相关因素。

近年来，奥卡西平已被公认为治疗儿童症状性癫痫有效的新型抗癫痫药物(AEDs)之一，OXC单药或添加治疗儿童癫痫的有效性和安全性已在临床研究中得到证实，并作为一种新型AEDs用于成人或儿童(美国≥4岁，欧洲≥6岁)部分性癫痫。目前药品说明书尚未允许OXC用于＜2岁儿童，但为了使患儿(尤其是明确诊断为症状性癫痫者)获得最佳治疗效果，神经科医生往往会选择超说明书用药。然而低龄儿童各器官系统还处于发育阶段，功能不成熟，较易出现不良反应，而且症状性癫痫多具有难治性，用药方案更为复杂。近年来陆续有关于OXC治疗4岁以下癫痫患儿的研究并取得较好的疗效，但对于4岁以下的症状性癫痫患儿仍缺乏独立而可靠的临床研究证据。本研究旨在通过分析OXC治疗4岁以下儿童症状性癫痫的有效性、耐受性、长程保留率等，以期为治疗4岁以下儿童症状性癫痫提供更多有效的思路与方案，从而指导临床用药。

1资料与方法

1.1临床资料

研究对象为2009年5月-2015年6月就诊于重庆医科大学附属儿童医院神经内科确诊为症状性癫痫的儿童。癫痫诊断均按1981年国际抗癫痫联盟(ILAE)公布的癫痫国际分类标准进行诊断和分型。本研究已取得医院伦理委员会知情同意。

1.1.1纳入标准

①症状性癫痫：有明确的病因，且病因与癫痫之间的关系存在时序性(即病因在前，癫痫在后)或有证可循--影像学异常、多次脑电图(EEG)提示同一病灶起源、神经系统查体有异常定位体征；②既往有过癫痫手术或迷走神经切除术需术后满3个月；③开始服药年龄＜4岁。

1.1.2排除标准

①没有癫痫临床发作，仅EEG提示痫性放电；②合并其他系统严重的急慢性疾病，病情不稳定。

1.2研究方法

1.2.1治疗及随访方式

给药方式：OXC起始剂量为10mg/(kg·d)，每天分2~3次服用，每1~2周增加10mg/(kg·d)，经3~4周逐渐增加至目标剂量，根据患儿癫痫治疗效果及耐受情况决定目标剂量，但最大剂量不超过60mg/(kg·d)。首药治疗及添加治疗剂量无明显差异。患儿使用OXC之前，需向家长说明药物的疗效及可能出现的不良反应，并签署知情同意书。研究者设计并制作癫痫发作日志，内容包括每天发作次数、发作形式、药物不良反应。研究者通过门诊随访方式在患儿服药后3、6、12个月，2、3年时分别了解患儿的服药情况、发作频率、药物不良反应及EEG情况。未满3年停药的患儿进入停药原因分析。

1.2.2疗效评估

至少接受OXC治疗3个月的患儿才能进入有效性的评估。完全缓解：发作频率较基线水平(药物治疗前3个月平均发作频率，次/月)减少100%；有效：发作频率减少≥50%；无效：发作频率减少＜50%；加重：发作频率增加＞25%。比较不同发作形式(部分性发作、全面性发作、部分继发全面性发作、癫痫综合征、无法确定)和不同年龄(＜2岁和≥2岁)、不同治疗方式(曾用药＜2种和≥2种)服药后的有效率。

1.2.3不良反应评估

监护人记录不良反应出现时间、类型、严重程度。同时记录因不良反应产生的不良事件。计算不良反应比例，是否因不良反应停药。

1.3统计学方法

采用SPSS18.0进行数据统计和分析。计量资料以均数±标准差或中位数(范围)表示，计数资料以百分比或率表示。用K-M生存曲线分析患儿的长程保留率，COX回归分析各种因素对保留率的影响，以停药或2016年1月为评估终点，服用OXC后不同发作形式、不同年龄、不同用药组合的有效率比较采用秩和检验。以P值＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.2疗效评估

本研究共有85例患儿进入有效性评估。服用OXC后6、12个月，2、3年的完全缓解率分别为36.5%(31/85)、34.1%(29/85)、29.4%(25/85)、16.5%(14/85)，总有效率分别为56.5%、55.3%、44.7%、24.7%。

85例患儿服用OXC后3个月共有53(62.4%)例患儿发作频率较基线水平减少≥50%。其中，起病年龄＜2岁和≥2岁患儿的有效率分别为61.7%(37/60)和64.0%(16/25)，差异无统计学意义(P＞0.05)。曾用药＜2种和曾用药≥2种的有效率分别为64.0%(32/50)和60.0%(21/35)，差异无统计学意义(P＞0.05)。部分性发作、全面性发作、部分继发全面性发作、癫痫综合征的有效率分别为57.1%(12/21)、69.0%(20/29)、61.9%(13/21)、44.4%(4/9)，有5例癫痫患儿的发作形式未确定，其中4例有效，差异无统计学意义(P＞0.05)。随访过程中伴有肌阵挛发作的患儿92.3%(12/13)无效或加重。

2.3不良反应评估

本研究89例患儿全部进入不良反应评估。不良反应出现20例，其中16例(16/89,18.0%)患儿至少出现了一种不良反应，见表2。大多数患儿的不良反应出现在服药初期，反应轻微。随访过程中未出现药物相关不良事件如打人、自伤、毁物等，没有因发生不良反应而导致患儿住院治疗的事件发生。因不能耐受不良反应而停药的有8例。

2.4保留率评估

通过绘制的Kaplan-Meier曲线得出OXC的3、6、12个月，2、3年的保留率分别为95.5%、87.6%、75.3%、56.2%、25.8%。病程＜1年和≥1年的3年保留率分别为28.6%和21.2%，差异无统计学意义(P＞0.05)。曾用药＜2种和曾用药≥2种3年保留率为26.9%(14/52)和24.3%(9/37)，差异无统计学意义(P＞0.05)。部分性发作、全面性发作、部分继发全面性发作、癫痫综合征3年的保留率分别为36.4%(8/22)、27.6%(8/29)、10.3%(3/22)、22.2%(2/9)，差异无统计学意义(P＞0.05)。66(74.2%)例患儿在随访结束前停药，其中10例因2016年1月1日随访结束仍未满3年；36例(54.5%)因缺乏疗效停药；1例(1.1%)服药初期病情加重停药；8例(12.1%)因不能耐受不良反应停药；5例(7.6%)控制可按医嘱停药；3例(4.5%)失访；2例(2.2%)因实施手术停药，手术后继续服用OXC；1例(1.1%)因自觉控制可自行停药；1例(1.1%)在随访第3年时因麻疹合并肺炎死亡，追问病史，发现麻疹与服用OXC之间没有直接证据。

COX回归分析不同因素(性别、起病年龄、病因、影像学检查、服药前发作频率、曾用药＜2种或≥2种、不同发作形式、不同发作类型、用药前病程)对停药的影响。结果显示：起病年龄小者(＜2岁)更易停药(P=0.018)，而性别(P=0.978)、病因(P=0.716)、影像学检查(P=0.253)、服药前发作频率(P=0.521)、曾用药＜2种或≥2种(P=0.13)、不同发作形式(P=0.118)、用药前病程(P=0.124)与停药的相关性均无统计学意义。

3讨论

症状性癫痫是难治性癫痫的重要相关因素，仍以药物治疗为主。OXC已被公认为治疗儿童症状性癫痫有效的新型AEDs之一。但服药疗程长，甚至需终身服药，一些AEDs自身也会影响患儿癫痫控制情况、认知行为能力、生长发育等，故会影响患儿长期用药的保留率。而药物保留率综合反映了患者对药物治疗的认可程度，是目前常用的评价指标。因此，对癫痫的治疗在重视疗效及耐受性的同时还需重视影响停药的其他因素，以便使患者维持较好的保留率。