哺乳期女性抗癫痫药物的合理应用

　　癫痫是最常见的慢性中枢神经系统疾病之一，据统计，孕妇中癫痫的患病率为5‰，而3‰～5‰婴儿的母亲患有癫痫。母乳喂养优点很多，但癫痫女性在服用抗癫痫药物(AEDs)时能否继续哺乳，存在疑惑和争议。为了正确指导癫痫女性合理母乳喂养，现将近年来这方面的研究进行总结。

　　一、AEDs影响母乳喂养的重要药理学参数

　　AEDs对哺乳期婴儿的影响首先取决于乳汁中药物的水平。所有AEDs均可以通过乳汁排泄，其进入乳汁的量与药物的物理化学性质、药代学参数等因素有关。其次，药物对婴儿的安全性还受婴儿对药物的吸收、代谢能力及药物不良反应大小的影响。以下分述几个重要的药理学参数。

　　AEDs进入乳汁的量

　　乳药与血药浓度比值(M/S)M/S是指药物在乳汁中浓度与母亲血清中浓度的比值，可以评价药物进入乳汁的程度。药物主要通过被动转运进入乳汁，因此脂溶性高、非离子化的、分子质量小的药物M/S高。血清偏碱性，故偏碱性的药物不易离子化而更容易进入乳汁。游离型的药物较结合型药物更容易进入乳汁，因此在其他条件一定时，药物的血浆蛋白结合率越高，M/S越低。

　　仅根据M/S来评估药物的安仝性是片面的。由于M/S低的药物也可能因为婴儿对其代谢能力差、半衰期长而导致婴儿处于高浓度AEDs暴露。而一些药物本身的不良反应大，即便低浓度暴露也可对婴儿产生较严重的不良反应。

　　半衰期在其他因素一定时，半衰期越长的AEDs向乳汁中转运持续的时间就越长，下次哺乳时母体血药浓度就会明显下降了。因此对于短半衰期药物在刚哺乳后或婴儿较长睡眠之前服药可减少婴儿间接摄入AEDs的量，而半衰期长的药物则持续地向乳汁转运。

　　婴儿对药物的代谢婴儿因为肝肾功能发育不成熟而对药物的代谢减慢，导致一些AEDs在婴儿体内容易蓄积，其血药浓度甚至可能超过母体水平。婴儿体内血清蛋白含量少，药物的蛋白结合率低，游离型药物增多。而游离型药物是药物在人体内发挥药理作用的活性形式。这都造成婴儿更容易发生药物过量。

　　二、不同AEDs在哺乳期应用的安全性

　　丙戊酸钠

　　丙戊酸钠的M/S仅为0.01～0.10。，这可能与其高血浆蛋白结合率有关。因此婴儿间接摄入的丙戊酸钠量较少，其血药浓度低于母体水平的10％。已报道的罕见不良反应有可逆性的血小板减少和贫血。尚未见到通过乳汁间接摄入丙戊酸钠导致婴儿肝损伤的报道。在母乳喂养期间，应注意婴儿是否有紫癜、黄疸、镇静等，必要时检查血常规、血药浓度、肝功能等：因丙戊酸钠有明确的致畸作用，较少在妊娠期应用，而癫痫的治疗是一个连续、长期的过程，故其在哺乳期的应用受到较大限制。

　　奥卡西平

　　奥卡西平在婴儿体内的半衰期为17～22h，M/S为0.50。临床观察发现，奥卡西平及其代谢产物在婴儿体内质量浓度均很低(均<0.2mg/L)，无明显蓄积作用，尚未见引起婴儿不良反应的报道。目前文献认为哺乳期应用奥卡西平是安全的。但因为相关的数据很少，对乳儿的监测仍很必要。

　　苯二氮卓类

　　苯二氮卓类药物的脂溶性较高、半衰期长，很容易进入乳汁且可能在婴儿体内蓄积。地西泮的间接摄入可能引起婴儿镇静、倦怠、喂养困难、体质量不增甚至下降等，这些不良反应在母亲用药剂量为6-10mg/d时就可能发生，且呈现剂量相关性。如果胎儿期就存在地西泮暴露，产生不良反应的风险会更大。地西泮口服的达峰时间为0.5～1.5h，可通过适当推迟哺乳时间来减少婴儿的地西泮暴露。而氯硝西泮除了上述不良反应外，还可能引起呼吸抑制，对于胎儿期就有氯硝西泮暴露的婴儿尤其是早产儿这一作用更加明显。一般认为，哺乳期单次应用苯二氮卓类药物一般是安全的，但如果单次用药剂量较大，则应考虑暂停哺乳24h，若长期用药，容易出现药物蓄积，此时应慎重选择母乳喂养。因此，哺乳期应用苯二氮卓类药物应加强对婴儿的监测，必要时监测血药浓度。长期应用苯二氮卓类药物有可能发生药物依赖，因此断奶要逐渐进行以避免

　　戒断症状。

　　苯巴比妥

　　容易进入乳汁，其M/S为0.45(0.20～0.79)，新生儿通过乳汁间接摄人的量相当于治疗婴儿痫性发作常规剂量[5～7mg／(kg·d)]的40％～56％。苯巴比妥在婴儿体内半衰期为20～133h，在新生儿体内可达到500h，因此容易发生药物蓄积，其血药浓度甚至可能超过母体水平，从而引起婴儿镇静、喂养困难、肌张力低等。动物实验发现，通过母乳间接摄入苯巴比妥的幼狗体内维生素K1依赖性凝血因子活性下降，引起部分活化凝血酶时间(APTT)和凝血酶时间(PT)延长，在增加维生素K，摄人后凝血功能恢复正常。作者推测这与苯巴比妥诱导肝药酶活性、加快了维生素K1代谢有关。可能因为成人摄入量远小于实验中母狗摄入量[80mg／(kg·d)]，在人类中这一作用不明显，推测这些婴儿患迟发性维生素K1缺乏症的风险可能较健康婴儿高，因此建议额外补充适量维生素K1来预防。宫内长期暴露于苯巴比妥的婴儿，可以通过出生后迅速建立母乳喂养，使新生儿血清中苯巴比妥的浓度缓慢下降来防止出现戒断症状。建议根据母亲既往哺乳史、用药剂量等，权衡利弊，个体化对待。用药期间需密切关注婴儿的精神状态、肌张力、体质量增长情况等，监测血药浓度，必要时改为混合喂养或停止母乳喂养。

　　左乙拉西坦

　　左乙拉西坦口服几乎完全吸收，生物利用度为90％，血浆蛋白不到10％，使其容易进入乳汁，但目前临床研究中婴儿的血药浓度(<20umo/L)均明显低于治疗浓度，受试婴儿无一例发生不良反应。因相关临床数据较少，存在较大不确定性，哺乳期间应注意观察婴儿是否有肌张力低下、烦躁、喂养困难等情况，尤其是对于同时存在多种AEDs暴露的婴儿。

　　托吡酯

　　托吡酯口服吸收快、血浆蛋白结合率低、半衰期长，导致其容易进入乳汁，但在哺乳期与卡马西平同时应用时幼儿的血清药物水平明显低于治疗水平，这也可能与卡马西平可能促进托吡酯的代谢有关。目前尚未见到哺乳期应用对婴儿

　　产生相关不良反应的报道。因相关研究极少，其用药安全性仍存在很多未知因素，建议在婴儿4～8周时检测血药浓度，加强对婴儿监测，必要时停止母乳喂养。

　　拉莫三嗪

　　拉莫三嗪的M/S约为0.60。母亲在孕期和哺乳期对拉莫三嗪的代谢水平变化较大，分娩后的3周内母体血药浓度会明显升高，母乳中药物浓度也随之升高。多数研究认为哺乳期应用拉莫三嗪是比较安全的。已经报道的不良反应有黄疸延迟、易激惹、肝功能异常、轻度的血小板增多、短暂的呼吸暂停，均少见。母乳喂养期间应对这些方面加强监测。目前未见到间接暴露导致婴儿皮疹的报道。

　　卡马西平

　　马西平进入乳汁程度低，其M/S约为0.36，即便母亲服用最大治疗剂量的卡马西平，婴儿的血药浓度也远远低于治疗水平。间接暴露对婴儿产生的不良反应有镇静、喂养困难、一过性胆汁淤积性黄疸等，均少见，足月儿的耐受性强于早

　　产儿。卡马西平在哺乳期的应用被认为是比较安全的，应鼓励服用卡马西平的女性进行母乳喂养。对于婴儿尤其是早产儿的黄疸、体质量增长情况、精神反应等要进行监测，根据情况进行血药浓度、肝功能等检测，必要时改为混合喂养或停止母乳喂养。长期应用卡马西平会产生依赖，断奶时应逐渐进行。

　　乙琥胺

　　琥胺的M/S约为0.86，健康婴儿通过母乳间接摄入的乙琥胺可使血药质量浓度达15-40mg/L，接近有效血药质量浓度40～100mg/L，在这样的血药水平下，婴儿可能出现兴奋性增高、喂养困难等。故乙琥胺一般不作为哺乳期首选，必须应用时应选择最低有效剂量，监测婴儿体质量增长情况、精神状态等，必要时停止母乳喂养。

　　苯妥英钠

　　妥英钠在母体内的血清蛋白结合率达85％以上，M/S为0.18—0.45，当母亲用药剂量为300～600mg/d时，婴儿通过乳汁间接摄入的最大剂量为0.03～0.47mg/(kg·d)，婴儿血药质量浓度仅为1.9mg/L。因此，哺乳期母亲服用治疗剂量苯妥英钠对婴儿的不良反应较小。但对婴儿精神状态、神经精神发育情况及血常规等的监测仍是必需的。

　　三、AEDs对哺乳期婴儿健康的影响

　　因为哺乳期的婴儿处于神经系统发育的特殊时期，因此婴儿期AEDs的间接暴露对儿童智能发育的远期影响十分重要。NEAD项目(TheNeurodevelopmentalEffectsofAntiepilepticDrugsstudy)是一项英国与美国多中心临床试验，研究对象是存在宫内AEDs暴露的儿童，试验比较了这199例儿童中，母乳喂养(84例)与非母乳喂养(115例)组智能的发育情况，结果显示在3岁时2组的评估结果差异并无统计学，而6岁时母乳喂养组的孩子的语言表达能力和智商均高于非母乳喂养组，差异有统计学意义。这说明母乳喂养对智能发育的好处大于间接暴露于AEDs可能产生的风险。Vajda和Veiby等的研究结果与此一致。

　　总之，多数AEDs，如卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪等在哺乳期应用是安全的。而苯巴比妥、乙琥胺、苯二氮革类等因为在母乳中含量高、易在婴儿体内蓄积等原因而存在一定风险，但即使如此，在密切监测婴儿状态及相关指标的前提下仍然可以进行母乳喂养，或通过混合喂养、避开在母亲血药浓度达峰时进行哺乳等来减少不良反应。建议在哺乳期尽可能选择不良反应小的、向乳汁中转运少的AEDs，减少联合用药的种类、选择最小有效剂量，并监测婴儿的精神状态、体质量增长及精神运动发育情况等，出现可疑不良反应时可借助相关检查来进行判断，必要时停止母乳喂养，目前多数新型AEDs在哺乳期应用的相关研究较少，临床不确定性较大，在哺乳期要格外加强对婴儿的监测。哺乳期联合应用AEDs的相关数据也很少，且均为个案报道，缺乏代表性：这些均有待于大样本临床试验研究来指导临床。