单侧颞叶癫痫患者双侧大脑半球间的功能协同性研究

　　在目前已经明确的静息态功能网络中，除了少数功能网络其空间分布具有偏侧化特征，大部分脑网络的结构上和功能上均表现为左、右侧大体对称。这种功能网络层面上的对称性，提示对称性脑区也就是同伦脑区间的功能协同性是广泛存在的。大脑的功能同伦性反映了两侧大脑半球间信息交流的重要性，同伦功能连接的异常则直接体现了左右大脑半球间协调性的异常。近年来基于体素的两半球间镜像同伦功能连接方法（voxel-mirroredhomotopicconnectivity,VMHC）已被越来越多地被研究者运用在多种疾病中1-5。在特发性癫痫患者中，研究人员发现两侧前扣带回、内侧前额叶的同伦功能连接增强6；而在肝性脑病患者则出现两侧中央前回、额上回、前扣带回、顶下小叶、中央后回、舌回及枕中回等多个脑区的同伦功能连接下降7。颞叶癫痫(temporallobeepilepsy,TLE)是一种累及全脑的广泛性病变，但单侧TLE患者的功能协同性变化尚未明了。本研究应用VMHC的方法，以探索单侧TLE患者两侧大脑半球间的功能连接模式。

　　1对象与方法

　　1.1研究对象序贯收录2013年10月至2015年10月在广西医科大学第一附属医院神经内科癫痫门诊就诊的TLE患者。

　　单侧TLE患者纳入标准：①“癫痫”的诊断按照国际抗癫痫联盟的分类诊断标准(2001年)；②并进一步符合TLE的诊断标准8，即满足以下条件中的任意两项或以上的癫痫患者：①临床发作症状提示致痫灶位于颞叶；②影像学显示海马硬化、萎缩，或颞叶病变；③发作期或发作间期脑电图提示痫性病灶位于颞叶。

　　TLE患者的左右定位标准8即满足以下条件中的任意两项或以上的TLE患者：①临床发作症状提示致痫病灶位于左/或右侧颞叶；②影像学提示存在左/或右侧颞叶病灶，左/或右侧海马硬化或萎缩,其他部位未见异常；③发作期或间期脑电图提示致痫病灶位于左/或右侧颞叶。

　　同时，还需满足：①规范化使用抗癫痫药物；②简易智能量表评分24分；③右利手。

　　排除标准：①合并其他严重躯体疾病或可能影响智能的神经精神疾病者；②药物滥用者；③检查不能合作者；④有MRI扫描禁忌症者，如人工耳蜗植入、正畸牙套、心脏支架、起搏器置入等；⑤左利手；⑥年龄小于18岁或大于60岁；⑦结构MRI提示有除了海马萎缩或海马硬化以外，还有其它脑结构病变者，如皮质发育不良、血管畸形、肿瘤等。

　　正常对照组（normalcontrols,NC）纳入标准：选择与患者组年龄、性别、受教育程度均相匹配的健康志愿者作为对照组。

　　共纳入患者48例。根据以上定位标准，分为左侧颞叶癫痫组（lefttemporallobeepilepsy,LTLE）23例，右侧颞叶癫痫组（righttemporallobeepilepsy,RTLE）25例。以及NC组24例。所有研究对象纳入前均前详细告知并取得本人及家属知情同意。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准通过。

　　1.2研究方法

　　1.2.1磁共振数据采集采用Achieva3.0TMRI扫描仪。嘱患者静止、闭眼、清醒、尽可能不进行特殊的思维活动。常规的头颅MRI扫描排除颅脑器质性病变。静息态功能MRI（restingstatefunctionalMRI,rs-fMRI）数据采集：采用平面回波成像序列，重复时间=2000ms，回波时间=30ms，反转角90°，视野=220×220mm，空间分辨率3.44×3.44×6.00mm，层厚=5mm，层距=1mm，扫描180个时间点，扫描时间6min。

　　1.2.2MRI数据预处理在MATLABR2010b使用DPARSF软件数据预处理：去除前10个时间功能图像；时间校正后数据重排，头动平动>2mm，转动>2者予剔除。预处理数据配准到标准蒙特利尔模板空间（montrealNeurologicalinstitute,MNI）上的回波平面成像模版，数据体素大小重采样3mm×3mm×3mm；以全宽半高为4mm高斯核平滑处理；进行去线性漂移、低频滤波（0.01~0.08Hz）；去除协变量，以去除头动、全脑信号、脑白质信号和脑脊液信号对低频同步振荡信号的影响。

　　1.2.3VMHC分析使用DPARSF软件调用REST软件工具包对两组间数据进行VMHC全脑分析。对于每个被试，镜像同伦功能连接值通过计算一侧大脑半球每个体素和其对侧大脑半球镜像等位体素时间序列之间的Pearson相关系数得出。之后该相关系数值进行Fisherz转换以改善其正态分布。所得的值为VMHC值，可被用于进行组分析统计。VMHC分析处理细节请参阅在既往文献中的描述9。

　　1.3统计学方法一般资料采用SPSS17.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，对有关计量资料进行正态分布及方差齐性的检验，对符合正态分布的均数比较，采用方差分析。非正态分布计量资料采用中位数表示，并进行秩和检验计数资料用百分率表示,率的比较采用卡方检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

　　使用REST软件对RTLE组、LTLE组和对照组VMHC的z值图进行两样本t检验比较，并使用REST中的restalphasim对统计结果通过蒙特卡洛模拟进行多重比较校正，经过计算，以P＜0.05，团块体积大于45个体素的结果以达到总体显著性水平。

　　2结果

　　2.1一般资料先期入选的48例患者和24名NC，在实验过程中，5例患者及4例正常对照或因拒绝进一步的MR扫描检查，或因头动幅度过大，或因在扫描过程中睡着等原因在实验中期被剔除，最终共入组对象63例，其中，LTLE组21例，RTLE组22例；NC20例。性别构成、年龄、病程、发病年龄、受教育程度等人口资料比较，各组之间无差异（P>0.05）（见表1）。

　　2.2组内比较为获得各组对象的对称性模板，并寻找可能存在的连接点（hub），对LTLE、RTLE及NC各组的进行组内单样本t检验，结果显示，各组均显示有较强的同伦功能连接，但不同的区域其功能连接的强度各不相同，说明各组均存在半球间功能连接点，但不同组别的连接点所在区域不尽一致，（图1）。

　　2.3LTLE组、RTLE组分别与NC组之间VMHC组间比较与NC组相比较，LTLE组在双侧辅助运动区、颞中回、内侧额上回、顶下小叶等区域的VMHC值降低；在双侧角回、枕下回、顶上脑回的VMHC值升高（图2，表2，P＜0.05，AlphaSim校正）。

　　与NC组相比较，RTLE组在双侧颞极、中央前回、额下回的VMHC值减低；在双侧枕下回、海马旁脑回和小脑的VMHC值升高（见图2，表3，P＜0.05，alphasim校正）。

　　3讨论

　　本研究发现，LTLE、RTLE患者在多个脑区存在同伦功能连接变化，说明癫痫对大脑功能的影响是非均质性的，有区域性差异，也提示不同区域对癫痫异常放电所造成的损害可能存在敏感差异性。

　　在LTLE组及RTLE组中，我们在发作间期均检测到患者双侧枕叶的视皮层同伦功能连接强度增加。TLE的症状中，视觉异常是其中之一，相当一部分TLE患者在发作癫痫前、后等时期出现有幻视、视物变形等症状。发作间期所观测到的双侧枕叶视皮层的同伦功能连接强度增加可能和这些发作前、后的视觉异常有关。具体机制尚待研究。而在RTLE和LTLE组，我们发现两组患者的双侧颞中回之间的同伦性均有所降低。颞中回和多项认知功能有关10-11，包括语义记忆处理和多种模式的感觉整合等，两侧颞中回之间的同伦性下降，可能会引起多种认知功能障碍，从而造成如语言障碍、记忆受损、复杂的异常视觉感受等12-14。

　　有研究发现14，糖尿病患者颞中回VMHC值与蒙特利尔认知评估量表评分之间呈显著正相关，并认为颞中回镜像同伦功能连接的下降可能部分解释了T2DM患者所伴发认知功能障碍。因此，颞中回的同伦性下降也可能与颞叶癫痫患者的认知障碍有关。此外，我们发现，两组患者的运动性脑区的同伦性均下降，分别是LTLE组患者的辅助运动区及RTLE组的中央前回的VMHC值降低。通常认为，中央前回是初级运动皮层，是大脑皮层负责执行随意运动的一个重要组成部分；而运动辅助区则在“意图到行动”的过程中起到关键性作用15；同时，运动辅助区还通过发挥其在内侧边缘皮层和初级运动皮层之间的中介作用，以确保动作精确执行16。因此，我们推断，两个半球间运动相关脑区的同伦性下降可能与TLE患者的运动异常有关。

　　在LTLE组及RTLE组中，我们还观测到默认网络（defaultmodenetwork，DMN）脑区的功能连接强度发生变化，包括双侧海马旁回（parahippocampagyrus，PHG）、顶上回、角回、额上回内侧和顶下小叶等。长时间反复的癫痫异常放电将会对DMN产生影响。LAUFS等17研究发现TLE患者静息状态下DMN中各个脑区活动明显减弱，其中TLE与颞叶外癫痫对DMN的影响不同，当致痫灶位于癫痫脑区内部时，痫性放电对脑区的影响更为显著。ZHANG等18研究发现：在伴有海马硬化的内侧TLE患者中，DMN中的绝大多数脑区与DMN外的其他脑区的功能连接和结构连接强度均显著下降，并认为，DMN内的功能连接的降低可能与结构性病变相关。我们的研究中，部分脑区出现同伦功能连接下降，提示患者DMN的半球间整合能力下降或协调障碍，其下降可能参与了TLE患者的认知功能障碍。

　　RTLE组中，左右侧小脑半球间的VMHC值增加。研究表明，小脑结构和功能的变化和癫痫密切相关。大脑与小脑之间有许多来回往返的神经通路，如皮层-小脑通路、顶盖－桥脑小脑通路及小脑投射到额-顶皮层的反馈环路等。通过这些通路，小脑参与了棘波放电过程，参与并调节了癫痫的发生和发展，被认为是癫痫异常放电的“调节器”，干预小脑有可能作为一种控制癫痫的潜在治疗手段19。本研究中，左右侧小脑之间的功能联系增加，推测可能与其对癫痫的调节活动调节作用有关。

　　但我们的研究中还发现部分脑区之间功能连接增强，提示这些脑区半球间信息交流或整合增加,可能源于解剖结构的变化，也可能是继发的功能代偿，以尽可能维护患者两大脑半球间功能的完整性以及稳定性。然而，VMHC改变的潜在的神经生理机制需要进一步进行研究。

　　癫痫患者中大约40%患者存在多方面的认知功能损害20，并容易伴发焦虑、抑郁等情绪障碍。有研究分析，反复发作癫痫患者抑郁发生率达48%21。研究发现，TLE患者的多个功能脑网络如警觉网络22、执行网络等23-24均出现损害。这些脑网络均呈功能和结构上的同伦性。而维持正常的认知和情绪等高级功能需双侧大脑半球共同作用。大脑半球间信息交流或整合的变化势必影响上述功能。因此，TLE患者的部分脑区的同伦功能的变化可能可以部分解释TLE患者所出现的这些高级功能的变化。但是目前我们的研究局限于仅进行了观察性研究，并没有分析VMHC值的变化与TLE患者临床表现的关系，需要进行更多的神经心理测试，以探讨VMHC改变与某些行为学异常是否存在关联。另外，本研究是横向研究设计，而TLE的发生、发展是一个动态变化的过程，未来应设计一个长程的纵向实验，以了解TLE患者的大脑功能及结构的动态变化过程。