新型抗癫痫药物：吡仑帕奈

　　全世界目前约有五千万癫痫患者，尽管目前临床上应用的抗癫痫药已有数十种，但仍有1/3左右的患者因为耐药而无法控制发作，亟需开发新作用机制的抗癫痫药物予以治疗。

　　吡仑帕奈（perampanel）是由卫材制药（EISAIINC）开发的世界首例非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）受体拮抗药，2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准，用于对12岁以上、伴有或不伴有继发性全身大发作的部分发作癫痫病患者进行辅助治疗。2015年6月22日，卫材公司宣布，美国FDA已批准扩大吡仑帕奈水合物（fycompa）的适应症，作为12岁及以上癫痫患者原发性全面强直-阵挛癫痫发作的辅助治疗。

　　吡仑帕奈为AMPA受体拮抗药，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋而发挥抗癫痫作用，是首个经FDA批准的AMPA受体拮抗剂类抗癫痫药物。谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，涉及一系列过度兴奋的神经系统疾病。谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括:N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、海人藻酸受体（KAR）和α-氨基-3羟基-5甲基4-异恶哇受体（AMPAR），它们与离子通道耦联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体（mGluRs），它与膜内G-蛋白偶联，这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。吡仑帕奈的半衰期长达106小时，因此可每日服用一次，其中酶诱导剂可减少吡仑帕奈血浆浓度，降低其效力。

　　一项多中心的随机双盲安慰剂对照临床Ⅲ期试验已证实，吡仑帕奈作为辅助治疗可将局灶性发作减少23.3%-27.2%。另一项临床Ⅲ期试验显示，吡仑帕奈可将全面强直-阵挛发作减少76.5%（安慰剂组为38.4%，P<0.0001），另外吡仑帕奈组患者13周无发作的比率为30.9%，远大于安慰剂组的12.3%。

　　在吡仑帕奈与其他抗癫痫药合用的安全性和有效性的试验中，纳入病例为部分性发作患者中正在使用1-3种其他抗癫病药仍发作者。706例患者随机接受2、4、8mg/d吡仑帕奈和安慰剂，期间继续服用原来所用抗癫痫药；每周以2mg/d递增吡仑帕奈的剂量，到维持剂量后，继续治疗13周；然后连接发作频率降低百分率及50%反应率；623例完成试验，发作频率分别降低10.7%（安慰剂）、13.6%（2mg）、23.3%（4mg，P<0.010），30.8%(8mg，P<0.0001)，50%响应率分别为17.9%、20.6%、28.5%和34.9%；试验显示吡仑帕奈与其他抗癫痫药合用可有效降低发作频率，其不良反应主要为头晕。

　　Ⅲ期临床试验中，4、8和12mg/d剂量组因不良反应停药的比例分别为3%、8%和19%，安慰剂组为5%。常见不良反应为头晕、思睡、眩晕、攻击、易怒、共济失调、视物模糊及构音困难，而体重增加、咳嗽、复视、视力模糊、恶心、呕吐及上呼道感染少见。特殊的需监控的不良反应包括神经精神事件，包括攻击性、愤怒、自杀心理、敌意、易激惹等，这些不良反应与剂量相关，最常见于治疗的前6周。

　　口服吡仑帕奈后，药物迅速完全吸收，食物不会影响药物的吸收程度但会减慢吸收速度。药物主要通过CYP3A4、CYP3A5发生氧化还原反应以及随后进行葡萄糖醛酸化后失活，接近一半的药物经粪便排泄．四分之一经尿排泄，中度肝功能不全的患者需要减量服用，对于重度肝功能不全的患者、肾功能不全的患者或者正在进行血液透析的患者，吡仑帕奈慎用。同时使用CYP诱导剂如抗癫痫药奥卡西平会降低吡仑帕奈血药浓度二分之一到三分之二，如果患者已经使用了酶诱导型抗癫痫药．吡仑帕奈的初始治疗剂量应该加大。服用吡仑帕奈的患者应该避免同时服用CYP3A4强诱导剂．例如利福平、金丝桃苷药物。

　　对于没有同时服用酶诱导型抗癫痫药的患者，吡仑帕奈的初始剂量建议为每日一次，一次2mg，睡前服用；可以2mg为单位加量，但是不能在l周内迅速增加到4-8m/日。对于老年患者，剂量调整不要过于频繁．建议每2周进行剂量调整。推荐维持剂量为每日8-12mg，每日12mg与8mg相比可以更好地降低癫痫发作，但不良反应发生率也随之增加。每个患者的服药剂量应根据临床疗效和患者耐受程度进行调整。对于同时服用酶诱导型抗癫痫药的患者，吡仑帕奈建议初始治疗剂量为每日4mg。在临床试验中，这些患者使用吡仑帕奈后癫痫发作率显著下降，而且12m/日剂量组的下降率高于8m/日剂量组。服用吡仑帕奈的患者如果加用或者停用其他诱导型抗癫痫药，需要密切关注患者的临床反应和不良反应耐受性，且有必要进行药物调整。

　　虽然吡仑帕奈的新作用机制令人激动，但需注意的是目前尚缺乏与其他抗癫痫药物的对比研究，与其他抗癫痫药物的疗效比较仍不清楚。另外还需注意的是FDA曾警告医师，患者服用后出现的神经精神事件风险，在该药物的标签上有一个黑框警告，以提醒医生和病人与该种药物有关的严重的神经精神事件风险，包括烦躁不安、攻击性、愤怒、焦虑、偏执、欣喜若狂、情绪激动和精神状态的变化；另外，FDA还指出，“在一些患者中观察到有暴力倾向或威胁行为”，医护人员在使用高剂量时应密切监测和观察患者。