大麻二酚：治疗难治性癫痫的新药？

　　癫痫是以发作性抽搐和意识丧失为主要特征的神经功能障碍，当患者用药物治疗等方式不能得到有效控制时，往往成为难治性癫痫而严重影响患者生活和工作。虽然已经有很多种药物用于治疗癫痫，但是药物的疗效仍无法完全控制或治愈癫痫发作。探索新的治疗方法，特别是开发一些新型的抗癫痫药物是癫痫治疗领域的方向。

　　医用大麻可以用于治疗某些患者的恶心和无食欲等症状，而最近新的一项研究表明它还可能治疗癫痫患者的发作。大麻是从大麻植物中提取的一种化合物，其悠久的用药历史可追溯到公元4000年前，最早在中国用于谵妄、风湿与疼痛，据说那时大麻二酚（Cannabidiol，CBD）就已经用于治疗癫痫，但之前的证据主要限于个案报道或动物模型数据。CBD的结构式于1963年被确认，但是CBD对神经元兴奋性的调控作用尚未完全清楚；CBD是大麻上百种活性成分中的一个主要成分，与另一个主要成分四氢大麻二酚（tetrahydrocannabinol，THC）相比较，没有引起愉悦和致幻作用，所以滥用风险较低，甚至有临床研究显示CBD可以治疗吗啡成瘾；CBD和CB1、CB2受体结合程度都远低于THC，但在多个动物模型中显示有抗癫痫疗效。和其它大麻活性成分类似，CBD高度脂溶，结构中只有两个酚羟基是杂原子，其它都是碳和氢；CBD水溶性很差，酚羟基代谢也不稳定，所以合适剂型是CBD治疗癫痫成功的前提。因为大麻作为毒品多是吸食，目前尚不知吸入式CBD的疗效如何。

　　2014年纯大麻二酚（purecannabidiol，品牌名Epidiolex，GW制药公司研制）已取得美国FDA的罕见病药和快通道审批的认可，用于治疗严重的婴儿肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）。2015年12月5日第69届美国癫痫学会年会上，研究者报告了关于难治性癫痫儿童和年轻的成年患者接受CBD的开放性治疗后结果的数据，进一步反应了该试验药物的安全性和疗效。美国纽约大学Langone医学中心癫痫综合诊疗中心的Devinsky及其同事分享了CBD液体制剂Epidiolex治疗261例患者（平均年龄11.8岁）的数据，参与这项试验的患者存在不同类型的重度癫痫，包括Dravet综合征（17%）和Lennox-Gastaut综合征（15%），所有受试者均是在其当前抗癫痫药物治疗方案的基础上添加CBD；在所有患者中，治疗12周后总发作次数的中位值减少了45%，并且这一效应一直维持至第36周；此外，治疗12周后27%的患者发作次数减少>=50%，9%的患者无发作。另有研究表明，联合使用氯巴占与治疗应答率提高相关，不过在Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征患者亚组中没有观察到这一效应。

　　2014年Cochrane综述分析了关于CBD在癫痫治疗中的效果的4项随机对照临床试验，结果显示虽然大麻素的使用未出现明显的不良反应，但就其在治疗癫痫中的有效性亦无法获得可信赖的结论。最近一项开放标签试验调查了CBD辅助治疗30岁以下儿童起病的药物难治性癫痫患者的安全性与疗效，与之前的综述不同的是，12%的患者经历了与CBD使用相关的不良反应，包括癫痫持续状态、腹泻、肺炎及体重下降，12周的试验中平均痫性发作的发生率下降36.5%，其中39%的患者下降幅度超过50%，21%的下降幅度超过70%，4%达到完全无发作；该研究提示在年轻的药物难治性癫痫患者中，CBD的添加治疗有疗效，且相对安全。最近一项比较CBD与安慰剂的临床Ⅲ期随机对照试验正在进行，大麻素治疗癫痫的真正实用性尚需进一步证实。

　　大麻二酚的耐受性较好，仅4%的患者因副作用而停药，发生率>=10%的不良事件包括嗜睡（23%）、腹泻（23%）、疲劳（17%）、食欲下降（17%）、惊厥（17%）、呕吐（10%）。研究者指出，大部分不良事件为中度或轻度，呈一过性，仅12%的患者因临床效果不明显而停药。一项16例患者的研究发现，出现的严重不良事件被判定为可能与治疗相关，包括肝酶改变（4例）、癫痫持续状态/惊厥（4例）、腹泻（4例）、体重下降（3例）以及血小板减少（1例）。

　　大麻的构成中有489种已知组分，其中只有70种为大麻素，其余的包括有潜在神经活性成分的物质，例如萜烯类、烃类、酮类、醛类和其他能够通过血脑屏障的小疏水性化合物。社会上常流行着“自然来源的产品与合成物相比更加安全、有效”，持有这种错误观念的人们认为天然产品一定是好的，但实际上一些来源于植物的产品，如颠茄和洋地黄，如果应用不当，却可以致死；所以，癫痫患者及家属切记不要自行寻找及服用大麻类药物。