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那些年引起宝宝腹泻的元凶--轮状病毒疫苗最新进展

2018-08-02 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:轮状病毒是引起5岁以下儿童严重脱水性腹泻的主要原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计,2008年全球有45.3万儿童死于轮状病毒胃肠炎(RVGE),约占全部死亡儿童的5%,5岁以下儿童的死亡率为86/10万。

 轮状病毒是引起5岁以下儿童严重脱水性腹泻的主要原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计,2008年全球有45.3万儿童死于轮状病毒胃肠炎(RVGE),约占全部死亡儿童的5%,5岁以下儿童的死亡率为86/10万。约90%的轮状病毒死亡者发生在亚非等经济、卫生欠发达国家。轮状病毒疫苗免疫前,全球每年有超过200万儿童因轮状病毒感染住院。

 
预防轮状病毒腹泻除早期母乳喂养、勤洗手、改善环境和水供应、治疗患者等措施外,免疫接种是特异性的有效措施。20世纪70年代末开始研究轮状病毒疫苗,1998年第一种轮状病毒疫苗即口服恒河猴4价轮状病毒活疫苗(RRV-TV)获得许可。
 
1999年底,因报道出现肠套叠.美国停止了该疫苗的使用。之后,各国相继开展轮状病毒疫苗的研制工作,并有多种轮状病毒疫苗问世。
 
目前,在全球应用较多的轮状病毒疫苗有3种,即比利时的单价(RVl’Rotarix?)及美国的多价(RV5,R0taTeq?)轮状病毒疫苗和中国的口服轮状病毒疫苗(LLR),并在各国开展了大量观察研究,现将3种疫苗的研究结果概述如下。

一、疫苗的成分及免疫程序
 
RV1是一种活的单价口服疫苗,毒种为G1P株。该病毒经过多次组织培养,形成减毒疫苗株R1X4414,经Vero细胞传代,制成冻干疫苗和液体疫苗,避光保存于2?8'C,有效期3年。每剂疫苗至少含IX10s个减毒活的G1P人轮状病毒颗粒,冻干疫苗每剂1mL,液体疫苗为1.5mL。
 
RV5是一种多价轮状病毒口服疫苗,含5种人-牛重组轮状病毒,其中4种重组株分别表达人株VP7蛋白的G1、G2、G3或G4、牛株VP4蛋白P7,而第5种重组病毒为表达人株VP4蛋白的P1A和牛株的G6蛋白。每剂疫曲—2mL,每种重组株的含量为2X106?2.8X106感染单位。
 
LLR口服轮状病毒疫苗由兰州生物制品研究所研制,用轮状病毒减毒株LLR在新生小牛肾细胞中培养制成,每剂3mL,2?8V保存。免疫对象为2月龄?3岁儿童,每年口服1剂3mL。
 
WHO建议,第1剂轮状病毒疫苗在6周龄后尽早与白喉-破伤风-百日咳疫苗(DTP)—起接种,保证在轮状病毒自然感染之前产生保护作用。RV1应于DTP1及DTP2接种时口服2剂,间隔至少4周。RV5应于DTP1、DTP2和DTP3接种时口服3剂,间隔至少4周。根据RVGE的年龄分布特征,不建议对2岁以上儿童作轮状病毒免疫。
 
二、疫苗的免疫效果
 
有学者对RV1的11项随机对照试验(RC.T)和RV5的6项RCT结果进行了回顾分析,结果表明,在儿童和成人死亡率高(WHO死亡率分层C)和非常高(死亡率分层D)的地区,2种疫苗都有较好的预防RVGE的效果,在死亡率极低(死亡率分层A和B)的地区,效果更好。
 
两种疫苗接种1年和(或)2年后,死亡率A层区预防RVGE的保护率为80%?90%,而死亡率D层区只有40%?60%。尽管死亡率高的地区两种疫苗的效果较低,但它们防止严重轮状病毒腹泻的患者数和死亡数远多于死亡率低的地区。
 
墨西哥引人RV1后,<11月龄婴儿的腹泻相关死亡率下降41%,12?23月龄儿童下降29%,24?59月龄儿童仅减少7%[4]。巴西接种RV1后,<2岁儿童腹泻相关死亡率下降22%?28%,而未接种的2?4岁儿童死亡率仅下降4%。
 
2010年3月至2011年6月,玻利维亚在6所医院开展RV1免疫效果的病例对照研究,其中轮状病毒感染住院患者400例,非腹泻住院患者1200例,轮状病毒阴性的住院患者718例。结果表明,与轮状病毒阴性对照相比,RV1预防轮状病毒感染住院的效果为69%,与非腹泻患者比,效果为77%。1剂RV1的效果分别为36%和56%。
 
对美国乔治亚州和康捏狄格州5家医院收治的165例轮状病毒阳性腹泻儿童和428例阴性患者进行病例对照分析,在<8月龄儿童中,对比轮状病毒阴性者.2剂RV1的疫苗效果为91%。3剂RV5的效果为92%。日本3剂RV5在6?12周龄健康儿童中预防轮状病毒引起的全部、中重度和严重胃肠炎的效果分别为74.5%、80.2%和100%。
 
影响RV1和RV5效果的因素是多方面的。国家的经济发展水平与轮状病毒疫苗的效果有关。研究表明,2种疫苗预防轮状病毒病的效果,拉丁美洲为79%?83%,欧洲为86%?96%w,亚洲3个高收人国家为100%。相反,非洲3个国家仅为39.3%。
 
这可能与经济欠发达地区的环境卫生、水供应、个人卫生习惯、医疗条件差和疫苗接种率低有关。多种轮状病毒共同循环的地区,RV1和RV5预防严重RVGE的效果类似,提示对异型轮状病毒感染也有较好的免疫保护。
 
玻利维亚的研究表明,RV1对异型轮状病毒G9P的效果为80%?85%。预防G3P的效果为74%?93%,对G2P和G9P的效果分别为59%?69%和80%?87%。
 
免疫效果与接种次数有一定关系。在南非和马拉维进行的一项随机试验显不,接种2剂和3剂RV1对预防严重轮状病毒腹泻的保护率分别为58.7%和63.7%。在南非儿童中连续观察2个轮状病毒流行季节,2剂或3剂RV1与安慰剂组比较,保护率分别为32%和85%。所以,有必要进一步探讨在儿童死亡率高的地区增加疫苗剂量的成本效益。
 
关于RV1和RV5的免疫持续时间,由于已有报告的观察时间不长,尚无法确定。一项有11个国家参加的随机对照试验表明,RV5在免疫后第1个轮状病毒流行季节预防严重轮状病毒病的效果为98%,第2个流行季节为88%,以后3年因轮状病毒住院患者数仍持续减少。RV1的观察也呈类似结果。
 
LLR口服轮状病毒疫苗于2001年和2002年在北京、上海市进行试验,免疫儿童的抗体阳转率超过50%,并可明显降低轮状病毒腹泻的发病率,对重症腹泻的保护率达90%。
 
广东省惠州检测37名接种国产轮状病毒疫苗的6月龄?3岁儿童免疫前、后血清中和抗体,抗轮状病毒G1、G2、G3、G4型抗体及抗LLR株的抗体阳转率为47.06%?72.72%。
 
三、疫苗的安全性
 
对轮状病毒疫苗成分过敏者、严重免疫缺陷者,应禁止接种轮状病毒疫苗。患急性胃肠炎或中重度发热疾病时,应延缓接种。有肠套叠病史或有肠道畸形易患肠套叠者,不建议常规使用该疫苗。
 
RV1和RV5与DTP、灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)、B型噬血流感杆菌疫苗、乙型肝炎疫苗、肺炎球菌结合疫苗等共同使用,在免疫保护或安全性方面彼此无显著干扰。母乳喂养亦不増加口服轮状病毒疫苗的不良反应。
 
南非对100例HIV阳性6?10周龄婴儿进行随机试验,对3剂RV1有较好的耐受性,并获得满意的免疫反应。肯尼亚为88例和89例HIV阳性儿童分别接种RV5和安慰剂,两组发生严重或非常严重不良反应的差异无统计学意义。表明HIV阳性婴儿可常规接种RV1和RV5。
 
研究表明,以前使用的轮状病毒疫苗RotasWeld?弓丨起肠套叠的危险估计为万分之一。主要与首剂疫苗接种有关。关于RV1和RV5与肠套叠的关系,目前的观察结果不完全一致。2项随机对照试验未发现RV1或RV5致肠套叠的危险增加。
 
而墨西哥和巴西对615例肠套叠患者和2050例对照进行自身对照和病例对照研究,墨西哥自身对照研究婴儿接种第1剂RV1后1~7d患肠套叠的危险增加,相对危险度为5.3;病例对照的危险比为5.8;
 
巴西儿童则无显著的增高,但第2剂免疫后1?7d可见危险增加。澳大利亚报告1?3月龄婴儿免疫RV1和RV5后肠套叠患者比预期要多,RV1首剂免疫后1?7d发生肠套叠的相对危险度为3.5.免疫后1?21d为1.5.RV5的相对危险度分别为5.3和3.5。
 
美国于2006年至2010年进行的大型队列研究显示.RV5接种后1?7d或1?30d.并未发现肠套叠发生率的增高。另一报道认为,现行轮状病毒疫苗首剂免疫后,肠套叠发生率呈小幅增高,为1/10万?2/10万。
 
鲜见报告国产轮状病毒疫苗引起肠套叠的案例。尽管现行轮状病毒疫苗引起肠套叠的概率很低,WHO认为,各国仍应制订策略,将信息告知卫生人员和监护人,使之了解肠套叠发生的可能性和危险征兆,以避免高危儿童的接种和肠套叠的及时诊断和治疗。
 
四、结语
 
尽管目前的研究结果不尽一致,但总体而言,现行RV1、RV5和LLR株疫苗在预防婴幼儿严重RVGE中有重要作用。由于它们对异型轮状病毒感染也有部分保护作用,且接种方便.较适合在人口众多的发展中国家和多型轮状病毒混合循环的地区使用。
 
现有的研究重点是从免疫后发病率的变化来评价轮状病毒疫苗效果的,但接种后的血清流行病学评价、肠道局部免疫力的评价、人体肠道其他病毒对轮状病毒疫苗效果的影响及人群免疫水平对环境中轮状病毒型别影响的研究甚少,均有待于进一步探讨。
 
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