冷冻电镜解析单抗与登革热2型的病毒复合物

 

登革热病毒是一种蚊媒病毒，其每年会感染3.9亿人，登革热同时也是热带地区人们死亡的主要原因。研究者JamesCrowe博士表示，目前科学家们在抗体开发领域已经取得了巨大进步，相继开发出了新型的抗病毒药物，比如人类单克隆抗体，其不仅可以杀灭登革热病毒，还会抑制登革热病毒的增强。通过抗体锁住E蛋白二聚体,中和2型登革热病毒，冷冻电镜观察复合物结构。

 

登革热病毒因其抗原不同而被分为四种血清型，到底是什么让登革热如此具有挑战性，又如此危险？因为抵御其中一种血清型的抗体并不能保护机体抵御其它血清型病毒的感染。实际上，登革热病毒往往会通过第二种血清型来增强其感染，这个过程称之为病毒感染的抗体依赖性增强作用，连续的感染会增加个体患登革出血热及登革休克综合征的风险，而相关疾病的主要特点为发烧、呕吐及循环衰竭等。

 

此前研究者在实验室中开发出了一种可以抵御登革热病毒包膜复合抗原表位的人类单克隆抗体，而在本文研究中，他们利用低温电子显微检查术在低温下对样本进行冷冻，以便可以更清楚地在原子水平下观察抗体-抗原的结合；利用这种方法研究者鉴别出了一种抵御2型登革热病毒的人类单克隆抗体，利用小鼠模型进行研究发现，这种单克隆抗体可以有效抑制病毒流入靶细胞，从而就可以间接抑制登革热病毒的感染。

 

当然单克隆抗体也有其第二个主要的功能，即阻断其它增强感染的抗体同病毒抗原的结合；特殊的抗原表位往往会展现出特殊的机体免疫反应，这或许会成为一种新型潜在的靶点来帮助研究人员开发抵御登革热病毒感染的疫苗或新型疗法，相关研究由NIH提供资助。

 

原文:Cryo-EMstructureofanantibodythatneutralizesdenguevirustype2bylockingEproteindimers

 

GunturFibriansah1,2,KristieD.Ibarra3,Thiam-SengNg1,2,ScottA.Smith4,5,JoanneL.Tan1,2,Xin-NiLim1,2,JustinS.G.Ooi1,2,VictorA.Kostyuchenko1,2,JiaqiWang1,2,AravindaM.deSilva6,EvaHarris3,JamesE.CroweJr.5,7,*,Shee-MeiLok1,2,*

 

Therearefourclosely-relateddenguevirus(DENV)serotypes.Infectionwithoneserotypegeneratesantibodiesthatmaycross-reactandenhanceinfectionwithotherserotypesinasecondaryinfection.WedemonstratedthatDENVserotype2(DENV2)–specifichumanmonoclonalantibody(HMAb)2D22istherapeuticinamousemodelofantibody-enhancedseveredenguedisease.Wedeterminedthecryo–electronmicroscopy(cryo-EM)structuresofHMAb2D22complexedwithtwodifferentDENV2strains.HMAb2D22bindsacrossviralenvelope(E)proteinsinthedimericstructure,whichprobablyblockstheEproteinreorganizationrequiredforvirusfusion.HMAb2D22“locks”two-thirdsoforalldimersonthevirussurface,dependingonthestrain,butneutralizestheseDENV2strainswithequalpotency.TheepitopedefinedbyHMAb2D22isapotentialtargetforvaccinesandtherapeutics.