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轮状病毒疫苗有效性及其影响因素的研究进展

2018-07-26 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:A 组轮状病毒(Rotavirus,RV)是引起 5 岁以下儿童腹泻的最主要病原体之一,疫苗是有效预防轮状病毒腹泻,降低死亡率的唯一手段[1]。

 A组轮状病毒(Rotavirus,RV)是引起5岁以下儿童腹泻的最主要病原体之一,疫苗是有效预防轮状病毒腹泻,降低死亡率的唯一手段[1]。目前,已有81个国家将轮状病毒疫苗纳入国家计划免疫程序[2]。但轮状病毒疫苗在不同地区的有效性差异较大,就已上市的轮状病毒疫苗的有效性及其影响因素予以综述,为新的轮状病毒疫苗研发、临床设计及免疫策略的制定提供参考。


1轮状病毒疫苗有效性
 
1.1Rotashield?疫苗美国惠氏公司的四价人-猴重配疫苗Rotashield?(RRV-TV,G1、G2、G3、G4)于1998年获得FDA批准[3]。美国的临床试验表明,三剂RRV-TV对轮状病毒腹泻的保护率为49%,重症腹泻的保护率为80%,而对脱水性轮状腹泻的保护率高达100%[4]。芬兰受试人群中两剂RRV-TV在第一个流行季节对轮状病毒性腹泻的保护率可达68%~69%,对重症腹泻的保护率可达88%~100%[5]。但因肠套叠事件,Rotashield?于1999年退市[3]。
 
1.2RotarixTM和RotaTeqTM疫苗单价人轮状病毒减毒活疫苗RotarixTM(G1P)和五价人-牛重配轮状病毒疫苗RotaTeqTM(G1、G2、G3、G4、P1A)是目前世界范围内使用最广泛的两种轮状病毒疫苗[2]。由于受到全球疫苗免疫联盟的经济支持,两种疫苗在一些疾病负担重的国家得以广泛使用。表1和表2分别列举了RotarixTM和RotaTeqTM在不同国家的临床有效性试验结果。总体而言,两种疫苗预防轮状病毒疾病的有效性相当[6-7]。在第一年,RotarixTM对所有轮状病毒腹泻的保护率为70%,对重症轮状病毒腹泻的保护率为80%,而对于预防轮状病毒住院病例的有效率为>80%,RotaTeqTM则分别为73%、77%和>80%。将RotarixTM和RotaTeqTM混合接种三剂,结果与只接种两剂RotarixTM或只接种三剂RotaTeqTM的有效性相当[8]。
 
由于自然界中流行的轮状病毒血清型各异,要求轮状病毒疫苗对不同血清型的轮状病毒具有交叉保护作用。Leshem等[28]报道,RotarixTM和RotaTeqTM在很多地区对预防同源和异源轮状病毒的有效性差异无统计学意义,但在高收入国家的保护率高于中等收入国家。例如,RotarixTM在高收入国家对预防同源病毒的保护率为94%,异源病毒的保护率为87%,RotaTeqTM分别为83%和75%,在亚特兰大的以G12P[8]为主要病毒株的流行季节,两种疫苗对腹泻急诊的有效率均达到83%[29]。而在中等收入国家,RotarixTM对同源病毒的有效率降至59%,异源的为47%,则RotaTeqTM分别为70%和37%[28]。
 
很多国家将RotarixTM或RotaTeqTM纳入免疫规划后,进行了疫苗上市后的效果再评价。其有效性与临床试验的数据差异无统计学意义,并呈现相同的趋势。在高收入国家如美国、澳大利亚及以色列,疫苗的有效性差别不大,均超过85%[21-22,30];在中高收入国家如拉丁美洲的墨西哥和巴西,有效性在79%~94%[23,31]。低收入国家马拉维,疫苗有效性最低(46%~64%)[32]。
 
1.3其他疫苗目前,市面上还有三种仅在生产国使用的疫苗。它们的有效性评价也局限于使用国。兰州羊轮状病毒疫苗(LanzhouLambRotavirus,LLR,G10P[12])于2000年在中国获批[33]。Fu等[33]2009年在广州对其进行了上市后的保护性调查研究,研究表明接种一剂LLR对预防轮状病毒腹泻的保护率,在9~11月龄婴幼儿为44.3%,12~17月龄幼儿为52.8%,18~35月龄幼儿为51.8%。Zhen等[34]在2011—2012年对河北省进行的一项调查研究表明,LLR对预防所有轮状病毒腹泻的保护率约为35%,但并未评价其对重症轮状病毒腹泻的保护。这些研究评价的临床指标不一致,导致不同研究的结果有很大差异,并与国外研究的轮状病毒腹泻标准也不同,因此不具有可比性。
 
2014年在越南批准上市的Rotavin-M1与RotarixTM相似,为人减毒株,G1P[8]型。目前,Rotavin-M1的有效性研究结果未见报道。Dang等[35]在越南婴幼儿人群中进行了不同剂次Rotavin-M1的免疫原性研究,结果表明,接种两剂含量为106.3FFU/剂的Rotavin-M1后,血清阳转率达到73%(58%~88%),说明两剂Rotavin-M1接种在越南人群中具有较好的免疫原性,但有效性尚有待研究。
 
单价人-牛重配疫苗ROTAVAC?(G9P[11])于2014年在印度批准上市[36]。三剂ROTAVAC?在第一个流行季节对重症轮状病毒腹泻的保护率为56.4%,对所有轮状病毒腹泻的保护率为34.6%,在第二个流行季节重症腹泻保护率略有下降,为48.9%,两年总的腹泻有效率是53.6%,而轮状病毒腹泻的有效率为34.6%[36-37]。这与RotarixTM和RotaTeqTM在发展中国家的有效性相似。
 
由此可以看出,已上市轮状病毒减毒活疫苗的有效性呈现一个趋势:在发达国家预防轮状病毒重症腹泻的保护率高,能够维持到第二个流行季节,在发展中国家的保护率低,并在第二个流行季节显著下降。据文献报道[38-39],在轮状病毒疫苗纳入计划免疫的国家或地区,未接种疫苗的儿童及成人其轮状病毒腹泻住院率也明显下降,说明轮状病毒疫苗能够抑制轮状病毒的传播,并对未接种人群间接产生保护作用,形成群体保护效应。这种效应能否在疫苗有效性较低的地区发挥重要作用,尚有待进一步探索。
 
2轮状病毒疫苗有效性的影响因素
 
在高疾病负担、低收入的国家,轮状病毒减毒活疫苗有效性较差,引起这种现象的原因普遍被认为与以下影响因素有关。
 
2.1母乳喂养母乳喂养可能会影响疫苗的有效性。理论上母乳中含有IgA,可以中和轮状病毒;另外,其受体类似物——乳凝集素也可以吸附轮状病毒,阻止轮状病毒在小肠上皮细胞上吸附。这些成分在初乳中含量很高,但会随着时间的推移逐渐减少。Trang等[40]研究发现,母乳能够降低轮状病毒的滴度。在疫苗接种时,若婴幼儿的口、胃等消化道中存在母乳,可能降低疫苗的有效滴度,减弱免疫反应。然而RotarixTM和RotaTeqTM在高收入和中等收入水平国家的调查表明,母乳喂养人群与非母乳喂养人群相比,疫苗有效性差异无统计学意义[12,41]。可能是调查并未记录一个关键的指标,即在母乳喂养和疫苗接种之间的间隔时间。如果两次母乳喂养的间隔时间较长,疫苗接种恰好距离两次母乳喂养的时间也较长,则疫苗可不受损失而进入肠道并复制。如果母乳喂养恰恰在疫苗接种时,胃肠道中的母乳就可能中和部分疫苗病毒,从而使疫苗的有效性降低。目前关于轮状病毒疫苗和母乳喂养的研究都没有明确显示母乳喂养会影响疫苗的保护性。然而Ali等[42]研究表明,与接种RotarixTM前后1h停止母乳供给相比,在接种时给予母乳非但不会使两剂疫苗接种后的血清阳转率降低,反而升高(停止供奶16.6%:同时供给29.1%;P=0.005)。因此,母乳喂养是否会降低或增加疫苗的有效性,尚有待研究。
 
2.2胃酸在低pH的胃酸环境下,轮状病毒的滴度会受到影响。目前疫苗成分中均含有中和胃酸的缓冲液以保护病毒的滴度,但缺乏发展中国家婴幼儿的胃酸水平数据,是否因胃酸水平不同而影响疫苗的吸收尚不清楚。
 
2.3微量元素缺乏早已证明微量元素在肠道感染性疾病中的重要作用,维生素A缺乏是很多发展中国家普遍存在的现象。Thornton等[43]研究表明,维生素A缺乏与学龄儿童胃肠道和呼吸道的发病率有关。Kaufman等[44]用表达猴免疫缺陷病毒Gag蛋白的载体疫苗接种小鼠,发现在小鼠体内疫苗介导的胃肠道黏膜T淋巴细胞反应中,维生素A起着重要作用,提示添加维生素A可能在发展中国家提高经黏膜感染病原体的疫苗效果。另外,锌是很多免疫反应的辅助因子,也被证实与胃肠道疾病有关[45]。这些微量元素在发展中国家的缺乏很有可能会导致疫苗有效性降低,但目前尚无微量元素与轮状病毒疫苗效果相关研究报道。
 
2.4肠道菌群在胃肠道疾病或者无临床症状的病原体感染中,过多的病毒、细菌在肠道内共存,都可能会影响口服活疫苗的免疫反应[46]。与发达国家相比,在发展中国家由于公共卫生条件的限制,婴幼儿更容易接触到更多的非肠道正常菌群的细菌和病毒。Isolauri等[47]在给予婴幼儿肠道益生菌LactobacillusGG改善其肠道正常菌群后,发现Rotashield?疫苗的免疫反应增强,表明肠道菌群平衡在疫苗免疫反应中有促进作用。
 
2.5其他疾病一些急性或慢性疾病可能会影响疫苗的免疫反应,如人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)感染、痢疾、腹泻或发热等[48]。Mulholland等[49]报道,在赞比亚患有发热或痢疾的儿童接种b型流感嗜血杆菌疫苗,血清抗体反应明显低于健康儿童。
 
2.6轮状病毒流行优势株轮状病毒在不同地区,不同时期的流行优势株并不相同[50],这可能是导致轮状病毒疫苗在某些地区有效性低的一个原因。Almeida等[51]研究表明,接种了RotarixTM的巴西儿童因受G2型轮状病毒感染而发病。Velasquez等[52]发现,RotarixTM和RotaTeqTM疫苗均能提供较为有效的异源性保护,表明流行优势株不是影响轮状疫苗有效性的主要因素。在疫苗广泛使用后,是否会产生新的轮状病毒突变株,降低疫苗的保护效果尚需进一步监测。
 
3小结
 
综上所述,轮状病毒疫苗已开始在世界各地广泛使用,对轮状病毒性腹泻提供了显著的保护效果,但在发展中国家的保护效果及维持时间明显低于发达国家。影响轮状病毒疫苗有效性的关键因素尚需进一步明确,母传抗体、母乳中的免疫和非免疫成分、胃酸三种因素会影响疫苗到达小肠的有效滴度;微量元素缺乏,肠道内干扰菌群和宿主的亚健康或疾病状态等因素可降低宿主免疫反应;轮状病毒流行优势株对疫苗有效性有一定影响。对已上市轮状病毒疫苗有效性及影响因素总结,可为新疫苗的研发、客观评价疫苗的有效性、制定免疫策略提供科学依据。
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