【重磅】浙大徐平龙教授课题组揭示Hippo通路调控抗病毒天然免疫应答

 

Hippo通路已被证明是一个进化上保守的途径，它的功能作用是在发育过程中通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，来控制组织/器官的大小。Hippo途径的失调与一系列人类肿瘤的发生密切相关。Hippo途径最早是90年代在果蝇的研究中发现的，当时科研人员发现了一个有趣的现象，当这条信号通路被移除时，果蝇会长出一个巨大的脑袋，脖子上也有褶皱的皮肤，看起来像河马一样。

 

不利的生存环境激活细胞Hippo通路，这包括一系列的磷酸化事件，由MST1/2（果蝇中称为Hippo）和LATS的磷酸化作用最终导致了YAP和TAZ的磷酸化；除了14-3-3造成的胞质滞留外，磷酸化的YAP/TAZ还会以SCFβ-TRCP依赖的方式进行蛋白酶体降解，最终导致细胞增殖抑制。而在Hippo通路关闭时，未磷酸化的YAP和TAZ转位至细胞核中与转录因子TEAD1/4结合，激活促进细胞生长和抑制凋亡的基因进行表达（如CTGF，AREG，BIRC5-2，FGF和GLI-2）。

 

抗病毒免疫反应也是一个进化上保守的通路。固有免疫细胞表面和胞内存在大量的感受器——模式识别受体（PRR），用于识别入侵病原体的病原相关分子模式（DAMP）。胞质中的DNA感受器，如cGAS等，识别外源DNA被激活启动免疫应答，通过下游分子STING-TBK1-IRF3，介导I型干扰素（IFN）产生。胞质中的RNA感受器，如RIG-I等，识别胞内单链RNA和5’-三磷酸化双链RNA，活化后从胞质中转移至线粒体上介导MAVS的寡聚化及TBK1、IRF3磷酸化，介导下游的IFN的产生。

 

2016年4月，徐平龙教授课题组在Genes&Development杂志上发文，报道了Hippo通路中的MST1激酶与IRF3相互作用并使其磷酸化、阻断IRF3二聚体的形成，而抑制宿主抗病毒反应。此外，研究还发现MST1还具有抑制TBK1的活化，进而限制IRF3活化，但其具体机制不清楚。

 

在本篇文章中，徐平龙教授课题组系统性研究了细胞生存环境对抗病毒免疫反应的影响，研究人员对细胞进行“血清饥饿”处理和高密度细胞培养，然后用仙台病毒(SeV)进行感染，结果发现Hippo信号通路活化后，细胞的抗病毒反应得到增强。这一调控依赖于细胞中Hippo-YAP通路的关键激酶LATs1/2。过表达或抑制YAP/TAZ蛋白能够阻断或促进细胞IFN产生。

 

后续的机制研究发现，Hippo信号通路中的YAP/TAZ能够与TBK1形成复合体，并有效阻止TBK1的K63型泛素化修饰以及STING/MAVS-TBK1-IRF3复合体的形成。营养胁迫或细胞间接触状态诱导的Hippo通路激活能通过磷酸化修饰YAP/TAZ致使其失活及降解，从而解除YAP/TAZ对宿主抗病毒防御机制的抑制。

 

在本研究中，研究人员详细阐明了YAP/TAZ蛋白在抗病毒防御中的生理功能，揭示了Hippo通路和宿主识别外源核酸产生IFN通路之间的交叉影响，扩展了人们对天然免疫系统调控的新认识，为理解宿主抗病毒防御机制和发展抗病毒防治手段提供了新的方向。

 

近年来有关细胞生长信号通路跟抗病毒免疫免疫反应之间的相关性已成为领域内一个非常火热的研究问题。例如，来自加拿大麦克马斯特大学的研究人员就曾报道了mTOR信号通路影响DNA感受器—STING通路，相关成果于2016年4月发表在《NatureImmunology》上。mTORC1复合物下游分子S6K可通过形成S6K-STING-TBK1复合体，以此促进IRF3的磷酸化，将细胞生长代谢途径与外源DNA免疫反应相结合（相关报道请点击http://bbs.virology.com.cn/thread-12764-1-1.html）。

 

 

徐平龙博士，浙江大学生命科学研究院教授、博导；细胞信号网络协同创新中心研究员；中组部青年千人；浙江省特聘专家。

 

1998四川大学生物化学学士

 

2003中国科学院上海生化细胞所生物化学与分子生物学博士

 

2003-2004中国科学院上海生化细胞所研究助理

 

2004-2010美国加州大学旧金山分校(UCSF)博士后

 

2011-2013美国加州大学旧金山分校(UCSF)研究助理教授

 

2013-至今浙江大学生命科学研究院教授、博导

 

2013-至今细胞信号网络协同创新中心研究员

 

2015年入选国家第11批千人计划（青年人才项目）及浙江省海外高层次创新人才长期项目2015-至今浙江大学生命科学学院兼聘教授

 

实验室致力于采用细胞生物学，生物化学，免疫学及小鼠与斑马鱼模式动物等手段研究抗病毒天然免疫和肿瘤转移的细胞信号传导机制及其调控规律。主要研究兴趣为抗病毒天然免疫应答、TGF-β信号通路、ADAM家族金属蛋白酶和肿瘤增殖与转移，并取得了多项有国际影响力的原创性成果，包括阐明炎症肿瘤微环境和宿主防御体系控制肿瘤增殖和转移的全新功能和分子机制，以及动态磷酸化调控抗病毒宿主防御的功能与机理。

 

抗病毒宿主防御机制研究是当前国际生物医学发展的主要前沿之一，有重要的科学认知价值和应用前景。对于宿主细胞的微环境与营养、代谢和物理状态如何影响细胞质核酸识别机制和抗病毒宿主防御，是领域内一个非常基础和重要的问题，但迄今为止国际上未有深入研究。

 

QianZhang,FansenMeng,ShashaChen,StevenW.Plouffe,ShiyingWu,ShengduoLiu,XinranLi,RuyuanZhou,JunxianWang,BinZhao,JianmingLiu,JunQin,JianZou,Xin-HuaFeng,Kun-LiangGuan&PinglongXu

 

TheHippopathwaysensescellularconditionsandregulatesYAP/TAZtocontrolcellularandtissuehomeostasis,whileTBK1iscentralforcytosolicnucleicacidsensingandantiviraldefence.Thecorrelationbetweencellularnutrient/physicalstatusandhostantiviraldefenceisinterestingbutnotwellunderstood.HerewefindthatYAP/TAZactasnaturalinhibitorsofTBK1andarevitalforantiviralphysiology.Independentoftranscriptionalregulationandthroughthetransactivationdomain,YAP/TAZassociatedirectlywithTBK1andabolishvirus-inducedTBK1activation,bypreventingTBK1Lys63-linkedubiquitylationandthebindingofadaptors/substrates.Accordingly,YAP/TAZdeletion/depletionorcellularconditionsinactivatingYAP/TAZthroughLats1/2kinasesrelieveTBK1suppressionandboostantiviralresponses,whereasexpressionofthetranscriptionallyinactiveYAPdampenscytosolicRNA/DNAsensingandweakenstheantiviraldefenceincellsandzebrafish.Thus,wedescribeafunctionofYAP/TAZandtheHippopathwayininnateimmunity,bylinkingcellularnutrient/physicalstatustoantiviralhostdefence.