泰山医学院病原生物学研究所在柯萨奇病毒CVA6新生乳鼠模型研究方面取得进展

2018-07-22 来源：中国病毒学论坛标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：柯萨奇A组6型病毒（Coxsackievirus A6，CVA6）是引起儿童手足口病（HFMD）的主要病原体，尤其是3岁以下的婴幼儿，可引起疱疹性咽峡炎，严重的可导致呼吸系统和神经系统并发症，甚至引起新生儿的死亡。近两年，CVA6在全世界范围内流行，尤其是泛太平洋地区，在我国很多地区CVA6已取代EV71和CA16成为导致儿童HFMD的优势流行株。但目前CVA6致手足口病机理尚未见报道，也没有特异性抗CVA6感染的药物和预防性疫苗。

3月1日，国际学术期刊JournalofVirology在线发表了泰山医学院病原生物学研究所史卫峰教授课题组完成的最新研究成果“可用于抗病毒药物和疫苗评价的柯萨奇病毒CVA6新生乳鼠模型的建立”（ANeonatalMurineModelofCoxsackievirusA6InfectionforEvaluationofAntiviralandVaccineEfficacy）。

柯萨奇A组6型病毒（CoxsackievirusA6，CVA6）是引起儿童手足口病（HFMD）的主要病原体，尤其是3岁以下的婴幼儿，可引起疱疹性咽峡炎，严重的可导致呼吸系统和神经系统并发症，甚至引起新生儿的死亡。近两年，CVA6在全世界范围内流行，尤其是泛太平洋地区，在我国很多地区CVA6已取代EV71和CA16成为导致儿童HFMD的优势流行株。但目前CVA6致手足口病机理尚未见报道，也没有特异性抗CVA6感染的药物和预防性疫苗。

史卫峰教授课题组运用2015年分离自中国大陆的CVA6细胞适应株WF057R建立了稳定且重复性高的ICR乳鼠感染模型，5日龄发病乳鼠呈现典型的与人类相似的病毒性肺炎和后肢瘫痪等症状。炎性细胞因子IL-6高水平表达，IL-6参与先天免疫抵抗病毒感染的同时诱发机体出现严重的免疫损伤，导致重症的发生，加速乳鼠的死亡。同时，研究人员利用该模型筛选并验证抗病毒药物IFN-γ和利巴韦林能够显著缓解发病乳鼠临床症状，提高生存率。重要的是，研究人员制备的CVA6全病毒灭活疫苗无论是主动免疫还是被动免疫，均可诱导小鼠抗体高水平表达，母源抗体能够提供乳鼠对致死剂量CVA6的保护。进一步通过抗体治疗实验证实，抗体能够逆转发病早期乳鼠的症状。本研究建立的CVA6感染ICR乳鼠模型有助于CVA6抗病毒药物研发和预防性疫苗的筛选。

该研究得到山东省自然科学基金、“泰山学者”工程专项及国家自然科学基金资助。

原文摘要：

ANeonatalMurineModelofCoxsackievirusA6InfectionforEvaluationofAntiviralandVaccineEfficacy

ABSTRACT

Hand,footandmouthdisease(HFMD)isaglobalhealthconcern.FamilyPicornaviridaemembers,particularlyenterovirus71(EVA71)andCoxsackievirusA16(CVA16),aretheprimaryetiologicalagentsofHFMD,however,athirdenterovirusAspecies,CoxsackievirusA6(CVA6),hasbeenrecentlyassociatedwithepidemicoutbreaks.StudyofthepathogenesisofCVA6infectionanddevelopmentofantiviralsandvaccinesarehinderedduetothelackofappropriateanimalmodels.WehavedevelopedandcharacterizedamurinemodelofCVA6infectionwhichwasemployedtoevaluatetheantiviralactivitiesofdifferentdrugsandtheprotectiveefficaciesofCVA6-inactivatedvaccines.NeonatalmiceweresusceptibletoCVA6infectionviaintramuscularinoculationandthesusceptibilityofmicetoCVA6infectionwasage-anddose-dependent.Fiveday-oldmiceinfectedwith105.5TCID50oftheCVA6WF057Rstrainconsistentlyexhibitedclinicalsigns,includingreducedmobility,lowerweightgainandquadriplegiawithsignificantpathologyinthebrain,hindlimbskeletalmusclesandlungsoftheinfectedmiceinthemoribundstate.ImmunohistochemistryandqRT-PCRanalysesshowedhighviralloads(11log10)inskeletalmuscleandelevatedlevelsofIL-6(>2000pg/ml)wereassociatedwithsevereviralpneumoniaandencephalitis.RibavirinandIFN-γadministeredprophylacticallydiminishedCVA6-associatedpathologyinvivoandtreatmentwithIL-6acceleratedthedeathofneonatalmice.Bothspecificanti-CVA6serumandmaternalantibodyplayanimportantroleincontrollingCVA6infectionandviralreplication.Collectively,thesefindingsindicatethatthisneonatalmurinemodelwillbeinvaluableinfuturestudiestodevelopCVA6-specificantiviralsandvaccines.