中科院微生物所在寨卡病毒药物靶点NS5研究中取得进展

2018-07-22 来源：中国病毒学论坛标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：研究还发现寨卡病毒可以在男性精液中存活数月之久，并可以通过性传播。然而，面对如此严峻的问题，目前还没有有效的临床抗病毒药物。

中国科学院微生物研究所研究员施一与高福合作在寨卡病毒重要药物靶点非结构蛋白5（NS5）研究中取得新进展，研究结果以ThecrystalstructureofZikavirusNS5revealsconserveddrugtargets（《寨卡病毒NS5结构揭示保守的药物作用位点》）为题发表在国际学术期刊TheEMBOJournal上。

在全球科学家的共同努力下，寨卡病毒感染的危害逐渐被揭示。随着研究的深入，人们发现寨卡病毒感染所造成的危害不仅仅局限于引起小头畸形症以及神经系统疾病。2016年11月，高福与中国农业大学教授李向东合作在《细胞》（Cell）杂志发表文章，通过小鼠模型实验揭示寨卡病毒感染可以突破血睾屏障，引起睾丸间质充血、急性睾丸炎和附睾炎，甚至完全破坏睾丸组织，表明寨卡病毒可以影响雄性生殖系统，提示了其对男性健康的潜在危害。研究还发现寨卡病毒可以在男性精液中存活数月之久，并可以通过性传播。然而，面对如此严峻的问题，目前还没有有效的临床抗病毒药物。

寨卡病毒的复制中心是由7个非结构蛋白及其相关宿主因子组成的，其中NS5是复制中心中分子量最大的蛋白。NS5由两个结构域组成：甲基转移酶（MTase）和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），分别具有两个关键的酶活性：甲基转移酶活性和聚合酶活性，对于病毒复制至关重要，因此是开发抗病毒药物非常理想的靶点。

通过解析寨卡病毒NS5MTase与甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）及RNA类似物（m7GpppA）的三元复合物结构，以及NS5RdRp的晶体结构，微生物所科研人员发现寨卡病毒NS5的MTase和RdRp结构与其它黄病毒相比较为保守，提示我们当前基于登革病毒和西尼罗病毒等其它黄病毒NS5开发设计的抗病毒药物可能对寨卡病毒依旧有效，该研究也为抗寨卡病毒药物的设计和优化提供了结构基础。

施一和高福为该论文的共同通讯作者。微生物所博士生段文倩和中科院北京生命科学研究院助理研究员宋豪为论文的共同第一作者。该研究得到了自然科学基金委“优秀青年科学基金”及应急管理项目、科技部“973”项目、重点研发计划和改革发展专项、中科院“一带一路”国际合作项目和先导专项等的支持。

ThecrystalstructureofZikavirusNS5revealsconserveddrugtargets.

1CASKeyLaboratoryofPathogenicMicrobiologyandImmunology,InstituteofMicrobiology,ChineseAcademyofSciences,Beijing,China.

2SavaidMedicalSchool,UniversityofChineseAcademyofSciences,Beijing,China.

3ResearchNetworkofImmunityandHealth(RNIH),BeijingInstitutesofLifeScience,ChineseAcademyofSciences,Beijing,China.

4CollegeofAnimalSciencesandTechnology,GuangxiUniversity,Nanning,China.

5CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,China.

6CASKeyLaboratoryofPathogenicMicrobiologyandImmunology,InstituteofMicrobiology,ChineseAcademyofSciences,Beijing,Chinashiyi@im.ac.cngaof@im.ac.cn.

7CenterforInfluenzaResearchandEarly-warning(CASCIRE),ChineseAcademyofSciences,Beijing,China.

8ShenzhenKeyLaboratoryofPathogenandImmunity,ShenzhenThirdPeople'sHospital,Shenzhen,China.

9NationalInstituteforViralDiseaseControlandPrevention,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention(ChinaCDC),Beijing,China.

Abstract

Zikavirus(ZIKV)hasemergedasmajorhealthconcern,asZIKVinfectionhasbeenshowntobeassociatedwithmicrocephaly,severeneurologicaldiseaseandpossiblymalesterility.AsthelargestproteincomponentwithintheZIKVreplicationcomplex,NS5playskeyrolesinthelifecycleandsurvivalofthevirusthroughitsN-terminalmethyltransferase(MTase)andC-terminalRNA-dependentRNApolymerase(RdRp)domains.Here,wepresentthecrystalstructuresofZIKVNS5MTaseincomplexwithanRNAcapanalogue(m7GpppA)andthefreeNS5RdRp.WehaveidentifiedtheconservedfeaturesofZIKVNS5MTaseandRdRpstructuresthatcouldleadtodevelopmentofcurrentantiviralinhibitorsbeingusedagainstflaviviruses,includingdenguevirusandWestNilevirus,totreatZIKVinfection.Theseresultsshouldinformandacceleratethestructure-baseddesignofantiviralcompoundsagainstZIKV.