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Cell H&M:武汉大学舒红兵院士课题组揭示HCMV病毒免疫新机制

2018-07-21 来源:中国病毒学论坛  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:人巨细胞病毒(HCMV)属于疱疹病毒亚科,其不同于DNA或RNA病毒,含有两种核酸(DNA与RNA),是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒。这种病毒进入细胞内以后会导致细胞增大,在大多数免疫正常个体中呈无症状感染,而免疫抑制个体(如艾滋病患者)、胎儿和婴幼儿如果感染则可出现明显病症。HCMV蛋白抑制细胞和机体防御是其建立免疫逃避和潜伏期感染的关键。

 近日,武汉大学舒红兵院士课题组在国际著名病原微生物学期刊Cellhost&microbe发表文章揭示了人巨细胞病毒被膜蛋白UL82抑制STING介导的信号来逃避抗病毒免疫反应。(HumanCytomegalovirusTegumentProteinUL82InhibitsSTING-MediatedSignalingtoEvadeAntiviralImmunity)。

 
人巨细胞病毒(HCMV)属于疱疹病毒亚科,其不同于DNA或RNA病毒,含有两种核酸(DNA与RNA),是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒。这种病毒进入细胞内以后会导致细胞增大,在大多数免疫正常个体中呈无症状感染,而免疫抑制个体(如艾滋病患者)、胎儿和婴幼儿如果感染则可出现明显病症。HCMV蛋白抑制细胞和机体防御是其建立免疫逃避和潜伏期感染的关键。
 
先天免疫反应是宿主防御病毒感染的关键。在感染时,病毒DNA被胞质传感器检测。环状GMP/AMP合酶cGAS是广泛使用的细胞质DNA传感器。在检测到病毒DNA时,cGAS催化cGAMP的合成,结合内质网(ER)相关的衔接蛋白STING(也称为MITA)。然后STING通过高尔基体转移到核周的点状聚集体或微粒体。在这些转运过程中,STING招募激酶TBK1和转录因子IRF3,通过TBK1磷酸化IRF3和诱导下游抗病毒基因的表达。
 
已经有研究证明cGAS-STING信号对于HCMV的先天免疫反应是必需的。但是,HCMV蛋白是否靶向cGAS-STING轴引起免疫逃逸仍然不清楚。在这项研究中,研究人员筛选了可以拮抗cGAS诱导表达的IFNβ的HCMV蛋白,其中确定蛋白UL82(也称为pp71)作为候选蛋白。UL82蛋白定位于细胞质和细胞核。UL82缺失突变病毒在感染后产生降低水平的病毒后代,因此UL82对于HCMV复制是重要的,其激活主要的早期启动子并启动病毒基因表达。
 
在本研究中,研究人员发现UL82是HCMV感染诱导的cGAS-STING下游抗病毒基因或细胞溶质DNA刺激的重要抑制剂。UL82与STING和iRhom2相互作用,阻止STING的运输,并破坏STING-TBK1-IRF3复合物体。UL82通过破坏STING-iRhom2-TRAPβ易位复合物抑制STING从ER转移到核周微粒体。UL82也削弱了TBK1和IRF3对STING复合物的募集。UL82缺陷型HCMV诱导的下游抗病毒基因的水平高于野生型HCMV诱导的水平。相反,野生型HCMV比UL82缺陷型突变体更有效地复制。这些发现揭示了HCMV的免疫逃避的重要机制。
 
UL82ImpairstheTraffickingofSTING
 
(AandB)UL82islocalizedtotheER(A),butnottomitochondria(B).HEK293weretransfectedwithUL82-Flag,ER-GFP,orMito-RFPasindicatedfor18hrbeforeconfocalmicroscopy.
 
(C)ColocalizationofUL82withSTING.HEK293cellsweretransfectedwithUL82-FlagandSTING-HAasindicatedfor18hrbeforeconfocalmicroscopy.
 
(D)UL82islocalizedtotheERinSting+/+orSting?/?MLFs.Theexperimentswereperformedsimilartothosein(C).
 
(E–G)UL82impairsHCMV-,HSV-1-,orHSV120-triggeredtraffickingofSTING.UL82stablytransducedSting?/?-MLF-Sting-FlagcellswereinfectedwithHCMV(MOI=1)(E)orHSV-1(MOI=1)(F)ortransfectedwithHSV120(G)for4hrbeforeconfocalmicroscopy.
 
(H)UL82disruptstheSTING-iRhom2-TRAPβcomplex.HEK293Tcellsweretransfectedwiththeindicatedplasmidsfor20hrbeforecoimmunoprecipitationandimmunoblotanalysiswiththeindicatedantibodies.
 
FuYuzhi为该论文的第一作者,舒红兵教授为通讯作者。该工作得到了国家科技部、国家自然科学基金的支持。
 
HumanCytomegalovirusTegumentProteinUL82InhibitsSTING-MediatedSignalingtoEvadeAntiviralImmunity
 
SUMMARY:Recognitionofhumancytomegalovirus(HCMV)DNAbythecytosolicsensorcGASinitiatesSTING-dependentinnateantiviralresponses.HCMVcanantagonizehostimmuneresponsestopromotelatencyinfection.However,itisunknownwhetherandhowHCMVtargetsthecGAS-STINGaxisforimmuneevasion.HereweidentifiedtheHCMVtegumentproteinUL82asanegativeregulatorofSTINGdependentantiviralresponses.UL82interactedwithSTINGandimpairedSTING-mediatedsignalingviatwomechanisms.UL82inhibitedthetranslocationofSTINGfromtheERtoperinuclearmicrosomesbydisruptingtheSTING-iRhom2-TRAPbtranslocationcomplex.UL82alsoimpairedtherecruitmentofTBK1andIRF3totheSTINGcomplex.ThelevelsofdownstreamantiviralgenesinducedbyUL82-deficientHCMVwerehigherthanthoseinducedbywild-typeHCMV.Conversely,wild-typeHCMVreplicatedmoreefficientlythantheUL82-deficientmutant.ThesefindingsrevealanimportantmechanismofimmuneevasionbyHCMV.
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