替诺福韦二吡呋酯在慢乙肝经治患者管理中的价值

　　随着对慢乙肝抗病毒治疗重要性认识的不断提高，接受抗病毒治疗的慢乙肝患者数量也开始逐渐增多，经治患者的管理成为肝病医生临床实践的重要组成部分。特别是过去选择非一线药物治疗的患者中，相当比例出现了应答不佳甚至耐药，必须立即给予恰当的方案调整和挽救治疗，防止疾病的进一步进展。考虑到我国的实际情况，本文主要介绍上述经治人群的管理。

　　拉米夫定/替比夫定应答不佳或耐药：换用TDF更佳

　　拉米夫定（LAM）/替比夫定（LdT）与恩替卡韦（ETV）有着交叉耐药位点，在出现应答不佳时，当前指南均不推荐换用ETV单药治疗。曾有专家提出，可加大ETV剂量（1mg）进行治疗。但韩国的一项前瞻性、随机、开放的IV期研究提示，ETV1.0mg治疗LAM应答不佳患者96周，病毒学应答率仅有67.6%。另一项研究则证实，ETV治疗LAM难治性（HBVDNA持续阳性或出现病毒学反弹）慢乙肝患者，耐药率逐年上升，5年时累积耐药率高达51%。

　　因此当前各权威指南均不推荐用ETV治疗LAM/LdT经治患者，建议换用TDF治疗LAM/LdT治疗应答不佳的患者。另外，部分指南建议除换用TDF外，加用ADV也是一种选择。不过根据我国一项随机、双盲、对照、多中心研究（EXPLORE研究），LAM应答不佳的患者加用ADV优化治疗104周，仍有6.7%的患者出现LAM相关耐药，并且病毒学应答率仅有48.3%。

　　相较之下，Fung等2014年报告的一项前瞻性、随机、双盲、多中心、Ⅲb期临床研究入选了280例LAM耐药的慢乙肝患者，随机分组接受TDF或FTC/TDF治疗96周时，两组的病毒学应答率分别为89.4%和86.3%（意向性治疗分析），差异无统计学意义。

　　2015年，该研究治疗5年的最终结果在当年的AASLD年会上报告，结果显示治疗5年，TDF和FTC/TDF组的病毒学应答率均为83%（意向性治疗分析），两组均未检测到TDF相关耐药。

　　可见，换用TDF相较于加用ADV，在LAM/LdT经治人群中的病毒抑制和耐药预防均有显著的优势。考虑到TDF在我国已经降价并进入医保，对于经治患者的挽救治疗策略，加用ADV或许不再是一个合理的选择。

　　阿德福韦酯应答不佳或耐药慢乙肝的管理

　　在对经治患者进行方案调整或挽救治疗时，为降低耐药风险，多选择无交叉耐药的药物，因此对于ADV经治、特别是ADV耐药患者，加用或换用ETV是常用的一种治疗方案。不过此时需明确患者既往未曾用过LAM，否则不建议选用ETV。

　　虽然TDF与ADV同为核苷酸类似物，但随着TDF数据的积累，研究显示，ADV经治/耐药患者直接换用TDF单药治疗，同样能有效抑制病毒且未发现TDF耐药，这一策略也得到了诸多指南的推荐。

　　如Berg等的一项前瞻性、随机、双盲Ⅱ期临床试验纳入了105例ADV经治但未取得病毒学应答的患者，随机分组接受TDF或FTC/TDF治疗。结果显示，TDF单药与FTC/TDF的疗效相当，治疗168周的病毒学应答率为82%（未完成治疗视同治疗失败；病毒学应答定义为：HBVDNA＜400copies/mL），如图2。并且基线ADV耐药和/或LAM耐药不影响TDF的长期治疗应答，且未检测到TDF相关耐药。

　　韩国Lim等的研究纳入了102例ADV耐药患者，结果显示，ADV耐药患者换用TDF或ETV联合TDF治疗48周和96周，两组病毒学应答率相似（64%vs.63.5%；病毒学应答定义为：HBVDNA＜15IU/mL），且未检测到新的耐药突变。

　　总结

　　上文仅列举了我国临床常见的几种经治患者类型，临床中患者的用药历史和耐药特征可能更加复杂，不乏因不规范治疗而使用过多种NA甚至出现多药耐药的患者。对于这些人群，国内外的现有数据提示，使用TDF单药或TDF联合一种核苷类似物挽救治疗，均有很好的疗效，且耐药风险很低。因此，对于NA治疗失败患者的二线治疗，WHO指南的推荐十分简洁直接：换用TDF。临床可根据患者具体情况，综合考虑疗效、耐药风险、用药安全、药物经济学意义以及患者依从性等多方因素，制订个体化的治疗策略。

　　另外，不可否认，初始选择使用非一线药物治疗的患者也有部分成功取得了治疗应答，对于这类人群的最佳管理策略目前没有充分的循证证据。不过结合现有的部分数据来看，根据患者的实际情况和意愿，更换成高效高耐药基因屏障的药物以实现长期有效抑制病毒复制的目标，不失为一个稳妥的选择。

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