慢性乙型肝炎的诸多思考：治疗、停药与新药研发

　　第10届巴黎肝病学会议（PHC）除聚焦乙型肝炎和丙型肝炎外，还对非酒精性脂肪性肝炎、肝细胞肝癌和终末期肝病进行探讨，现摘选各专家对慢性乙型肝炎治疗、停药、新药研发等问题的观点，详见下文。

　　一、核苷（酸）类似物的停药问题

　　全世界范围内，有3.5亿慢性HBV感染患者，每年造成60万例死亡。大会主席PatrickMarcellin教授在乙型肝炎专题会议上介绍到，目前应用核苷（酸）类似物（NUC）治疗，对于抑制HBV复制非常有效，应用NUC长期治疗，可以改善慢性乙型肝炎（CHB）患者的转归。然而，患者停用NUC治疗后的复发率较高，各大指南关于CHB患者停用NUC的推荐意见不同，我国香港天下仁心医疗集团廖家杰教授在会上提到，停用NUC时的HBsAg定量水平可望作为预测复发风险和指导停药的指标，但尚不明确HBsAg定量水平的最佳切点值。

　　据新加坡国立大学Seng-GeeLim教授介绍，HBeAg阳性CHB患者应用NUC治疗获得HBeAg血清学转换，停药后的疗效持久。一项研究表明，HBeAg阳性CHB患者应用NUC治疗获得HBeAg血清学转换，停药2年时的HBeAg血清学转换率仍然高达88%。然而，HBeAg阴性患者不如HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换停药后的疗效持久，HBeAg阴性患者停用NUC后的复发率较高，随着停药时间延长，复发率不断增加。HBeAg阴性CHB患者应用NUC治疗维持病毒学应答的时间较长（>24个月），是停用NUC后疗效持久的预测因素。

　　肝硬化患者停用NUC后发生复发的后果严重。一项荟萃分析表明，肝硬化患者停用NUC后，失代偿和死亡的发生率分别为0.8%和0.4%，个别研究表明，肝硬化患者停用NUC后，发生重症肝炎和其他程度肝炎临床发作的比例分别高达16%和40%。如果患者应用NUC治疗获得HBsAg血清学转换，90%以上的患者停用NUC后可维持疗效持久。停用NUC时的HBsAg定量水平可以预测停药后的HBsAg清除可能性。

　　二、应用核苷（酸）类似物长期治疗的效果

　　CHB患者应用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）长期治疗（>5年），95%以上的患者维持HBVDNA抑制，然而HBsAg血清学转换率很低，HBeAg阳性患者只有1%获得HBsAg血清学转换。应用TDF的患者罕见肾毒性风险，往往发生于高龄患者，需要应用更好的肾小管标志物，进行更多研究，替诺福韦艾拉酚胺（TAF）对骨和肾脏的安全性似乎更优。

　　应用NUC长期治疗，使CHB患者肝脏失代偿的发生风险显著降低，肝硬化患者的生存率显著提高，非肝脏病因的死亡比例增加。意大利米兰大学PietroLampertico教授强调，NUC治疗虽然使肝细胞肝癌（HCC）的发生风险降低，但是并未完全消除HCC的风险，因此应用NUC治疗期间，应该持续监测HCC的风险。

　　三、慢性乙型肝炎的治疗新药

　　CHB的治疗目标包括功能性治愈（清除HBsAg）或完全治愈（清除cccDNA），目前的治疗策略难以实现真正治愈。据法国里昂大学FabienZoulim教授介绍，新的研究药物包括病毒进入抑制剂、针对cccDNA的药物、病毒衣壳抑制剂、针对HBsAg的治疗（SiRNA）、增强T细胞功能的PD-1阻滞剂，可能需要联合应用直接抗病毒药物（DAA）和免疫治疗。新西兰肝脏移植中心EdwardGane教授在会上强调，研发新药时，需要优先考虑药物的安全性。

　　四、提高HBV治疗的可及性

　　德国汉诺威医学院MichaelManns教授认为，普遍接种乙型肝炎疫苗，对于预防HBV传播非常有效，应重点关注消除HBV垂直传播，高病毒载量的孕妇可以于妊娠晚期应用抗病毒治疗，婴儿出生后及时接种乙型肝炎疫苗，并且同时应用乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫预防。在低收入、HBV高流行区，需要提高对HBV防治的认识，对HBV感染人群进行筛查、监测和提供治疗。

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