转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者需要抗病毒治疗吗？

　　北京医师协会感染专科医师分会和北京大学第一医院共同主办的为期2天半的第十届北京感染病和肝病论坛于2017年5月14日下午在北京人卫酒店5层报告厅成功落下帷幕。本次论坛本着“审思明辩，推动学术”的理念，注重多学科交叉协助，强调台上台下多形式互动，除了安排4个精彩的发热待查疑难病例多学科诊断分析的分享以外，还邀请到北京地区以及国内其他省市顶级知名专家为我们奉上17个感染相关主题发言讲座，1个小肝癌专题立体探讨学术版块，涉及肝脏基础免疫、综合内科诊疗规范、化疗及介入治疗进展、外科手术适应证选择、肝移植的优势及现状、影像学早期甄别以及血清标志物检测等多个肝癌相关领域和专业。

　　特别的，论坛还推出7个热点学术辩论，由知名专家进行正反方阐述，以期带给听众审思明辩、独立思考的启迪作用，反响热烈。本期就为读者再现辩题“转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者是否需要抗病毒治疗”中反方选手北京大学第一医院王艳教授的观点（以下内容为辩题的学术观点服务）。

　　为说明“慢性HBV感染转氨酶正常者不需要抗病毒治疗”，王教授首先向听众抛出了几个需要达成一致的重要概念：①必须证明ALT能正确反映肝脏炎症、能评估疾病；②转氨酶正常指的是ALT持续正常，应采取什么标准；③是否需要抗病毒治疗是由有理有据的临床研究数据和患者是否能取得最终的临床获益决定。另外，见于免疫耐受患者的母婴阻断、免疫抑制剂使用或移植患者、乙肝病毒相关性肾病等患者比较特殊，故不纳入本次讨论的范围。

　　接下来，王教授围绕上述概念，一一举证解释。

　　ALT是否能够正确如实地反映肝脏局部炎症程度？

　　非酒精性脂肪性肝病的相关研究显示，肝脏组织病理中表现的炎症程度与血清转氨酶水平密切相关，非酒精性单纯脂肪肝和脂肪性肝炎两者间的ALT水平有显著差异；且肝脏组织病理学炎症程度分级与血清ALT水平呈正相关。在慢性病毒性肝炎中，2011年发表于LiverInternational杂志上的一篇文章也显示，ALT水平与病理炎症程度分级密切相关，炎症程度G2以上人群和G3以上人群的血清ALT水平差异存在统计学意义。

　　王艳教授表示：“就医学而言，我们研究的是疾病，但诊治的是病人。关注疾病结局是医者之己任。所以要研究ALT水平与我们关注的疾病结局是否密切相关。2011年发表在Gastroenterology杂志上的这项研究的结果显示ALT水平在30IU/L以下的患者肝细胞癌（HCC）发生风险显著下降。根据以上数据我们采信ALT对肝脏炎症程度以及疾病预后的重要评估价值。”

　　ALT真正的正常值是多少？

　　当前国内多数医院广泛使用的标准是40~50IU/L。但针对ALT正常值水平的界定，近年来争论不休。例如美国一项纳入590名医学生的研究显示ALT水平在20-40IU/L之间为主，但其95%可信区间得到的正常值是男性69IU/L；女性56IU/L。

　　另一项来自美国的研究数据认为，综合诊断的特异性和灵敏度，ALT最佳的cut-off值应该是男性36IU/L，女性28IU/L。进一步的荟萃分析结果发现，如果排除病毒感染、药物因素、先天代谢肝病的影响以及酒精性肝病等其他干扰，真正的ALT正常标准明显低于目前使用的区间。2012年的研究显示ALT正常值男性24IU/L，女性18IU/L。

　　ALT正常的患者治疗能取得获益吗？

　　具体到慢性HBV感染患者，按照过去的自然史分期，ALT持续正常一般出现在两个阶段：一个是伴有高病毒载量的免疫耐受期，另一个是病毒低复制期。现有指南并不推荐治疗这两个人群，因此专门针对这两个阶段患者进行抗病毒治疗并观察临床获益的临床研究并不多。

　　截至2016年，对于高病毒载量、ALT低于检测下限患者的抗病毒治疗研究均提示其不能获得令人满意的治疗终点。例如，2002年廖云范及其他几位教授发表于Hepatology杂志上的文章提示：ALT低于1倍检测下限的这部分人群，抗病毒治疗后的HBeAg消失率和血清学转换率都非常低。

　　2009年Annalok教授发表于Hepatology杂志上的文章对比了不同抗病毒治疗方案的疗效，也得到了与前文相似的结论。在HBsAg血清学转换和组织学改善方面，目前也未获得明显的获益证据。

　　王教授认为，“这些结果是指南不推荐ALT持续正常的慢性HBV感染者抗病毒治疗的有力证据。”

　　在ALT正常的低复制人群方面，2017年Hepatology杂志上新发表的我国陈新月教授的研究显示，转氨酶正常、病毒载量相对较低的低复制期患者使用干扰素α治疗，如果治疗初期ALT没有升高、HBsAg滴度没有显著变化，这部分人群的HBsAg消失率同样相对较低。更令人关注的是：患者的组织学病变并未得到显著改善。

　　王教授说道：“患者的最终获益是什么，难道仅仅是DNA下降、HBeAg血清学转换、和HBsAg消失或血清学转换？值得思考的是：为什么没有组织学改善、疾病结局、生活质量和生存期改善的数据。综上，循证医学证据显示真正的转氨酶正常，主要是免疫耐受和病毒低复制人群，肝脏炎症程度很低，且关键的是：这部分患者抗病毒治疗后患者的真正获益尚需进一步验证。”

　　另外不得不提的一点就是经济学问题。治疗与长期监测之间的花费差距十分巨大。

　　最后，王教授做总结陈词：“不管是从抗病毒治疗的疗效来说，还是从残酷的经济角度来说，根据目前的循证医学证据，理性分析，ALT持续正常的慢性HBV感染患者不需要抗病毒治疗”。

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