牛俊奇教授：PIVKA-II肝癌诊断病例分享

　　肝癌是我国高发的恶性肿瘤，恶性程度高。早期诊断、早期治疗，是延长患者生存及提高生活质量的关键。肝癌的早期诊断依赖于影像学、血清学和其他诊断指标的联合应用。为大力提高我国一线临床医生的肝癌早期筛查的水平，面向社会公众尤其是慢乙肝患者及其家属普及肝癌早期筛查的重要性，《国际肝病》微网站开设了首届“PIVKA-II全国教育项目”精彩微课堂，在第一期的课程中我们邀请了东方肝胆杨田教授探讨了PIVKA-II在乙肝相关性肝癌早期诊断及治疗效果随访中的意义，在第二期的课程中，我们特邀吉林大学第一医院肝胆胰内科牛俊奇主任做客讲堂，就PIVKA-II作为乙肝、丙肝、酒精性等病因导致的肝癌中的诊断价值进一步探讨，还将讨论PIVKA-II在鉴别诊断中的价值。

　　病例一，PIVKA-II对AFP阴性乙肝相关性肝癌的早期诊断

　　男性，57岁，因“乙肝病原学阳性20年，腹胀1周”入院。2年前因乏力等症状就诊，诊断为肝炎后肝硬化，开始口服“恩替卡韦”抗病毒治疗。1周前因腹胀就诊于吉林大学第一医院。

　　入院后腹部超声检诊断为“肝右后叶低回声结节，造影考虑HCC”。腹部平扫+增强CT检查诊断为“肝右叶占位性病变，考虑原发性肝癌”。

　　由于该患者的影像学检查怀疑HCC可能，因此查血AFP，水平为5.50ng/ml（正常参考值：≤20ng/ml），位于正常范围内。而维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质（PIVKA-II）水平为637.65mAU/ml（正常参考值：≤40mAU/ml），显著高于正常值。该患者的临床诊断为原发性肝癌。

　　讨论：该患者为乙型肝炎导致的肝癌，但由于发现相对较早，对于进一步治疗提供了很好的契机。

　　病例二，PIVKA-II对丙肝相关性肝癌的诊断价值

　　男性，58岁，10余年前体检发现丙肝抗体阳性，肝功能转氨酶异常，未系统治疗。3年前出现间断腹胀，饭后严重，右上腹痛，自行服药（具体不详），症状轻微缓解。10余天前腹胀、腹痛加重。血检结果示：AFP2.04ng/ml，PIVKA-II244.85mAU/ml。肝胆脾平扫+三期增强CT示：肝右叶占位性病变，考虑原发性肝癌。肝脏超声造影示：肝S6段低回声结节，造影符合HCC表现。临床诊断为原发性肝癌。

　　讨论：同病例一类似，该病例为丙型肝炎导致的肝癌。两个病例的血检结果均是AFP正常但PIVKA-II显著增高，因此对于病毒性肝炎，无论乙肝、丙肝，PIVKA-II的检测都有非常积极的意义。

　　病例三，PIVKA-II对转移性肝癌的鉴别诊断

　　女性，49岁，因“上腹部胀痛2月余，加重伴消瘦1个月”就诊。患者于2个月前自觉腹胀，未治疗。近1个月症状加重伴消瘦，于外院检查发现肝内多发占位，胰头、胃壁异常改变，为求进一步诊治入我院。入院诊断为原发性肝癌？肝转移瘤？

　　血检结果示：CEA483.91ng/ml，AFP＞800ng/ml，PIVKA-II为20.47mAU/ml。肝胆脾平扫+三期增强CT示：肝内见多个类圆形低密度影，大小约1.0-3.5cm，增强扫描边缘环形强化。诊断为肝脏多发占位，恶性，转移瘤可能性大，待除外胃占位性病变。胃窦活检病理为中低分化管状腺癌，免疫组化：AFP(-)、Hepatocyte(+)灶、C-erbB-2(0)阴性、Ki-67(+)约70%、P53(-)、CK（+）。该患者的临床诊断为：1.胃中低分化管状腺癌IV期；2.肝转移瘤；3.梗阻性黄疸（不除外胆管癌）。

　　讨论：对于转移性肝癌，AFP可以有升高，但结合PIVKA-II就能很好地与原发性肝癌鉴别。

　　病例四，PIVKA-II对酒精性肝炎导致的肝癌的诊断价值。

　　男性，40岁，因2天前无明显诱因出现上腹部不适、呕血600ml就诊于我院，门诊以“上消化道出血”收入病房。该患者病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物因素等的检查结果均为阴性，因此初步诊断为肝硬化失代偿期（酒精性因素可能性大）。HCC相关血清学标志物筛查示：AFP为2.90ng/ml（参考范围＜7ng/ml），PIVKA-II为1555.41mAU/ml。

　　腹部彩超检查示：肝硬化早期，脾大，腹水。肝胆脾平扫+三期增强CT示：肝硬化，门脉高压并侧支循环开放，肝左叶内侧段膈面下异常强化结节，边界欠清，约2.2cm大小，局部突出于肝轮廓外，动脉期、门脉期呈明显均匀强化，平衡期病灶局部强化程度减低，不除外肝硬化结节癌变。超声造影考虑为HCC。该患者的临床诊断为原发性肝癌。

　　讨论：该病例PIVKA-II强阳性，属于早期发现的小肝癌，应当具有不错的治疗效果。

　　以上4个病例，分别代表了病毒性肝炎、酒精性肝炎导致的原发性肝癌和转移性肝癌，PIVKA-II具有重要的鉴别诊断价值。

　　肝癌的诊断与PIVKA-II

　　肝细胞肝癌的诊断，主要依据影像学手段和血清标志物。影像学检查包括：CT、MRI扫描、肝动脉造影。目前影像学更提倡做MRI，且造影剂的使用可提高早期诊断率。血清学标志物目前公认的包括AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ。此外，还有其他的血清学指标如磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)、骨桥蛋白(OPN)、高尔基体蛋白-73(GP73)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)和膜联蛋白A2等等。这些指标对于肝癌的诊断均有积极的意义，但仍不如目前公认的指标使用广泛。

　　PIVKA-II最早于1984年首次被描述为肿瘤标志物，其全称为维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白（proteininducedbyvitaminkabsenceorantagonist-II），也被称为脱-γ-羧基凝血酶原(Des-gamma-carboxyprothrombin,DCP),是一种在肝细胞癌（HCC）中升高的异常凝血酶原，但在慢性活动性肝炎和转移性肝癌中并不升高。

　　肝癌的早期诊断与联合检测的意义

　　在病毒性肝炎或其他病因导致的肝硬化或肝癌，AFP、PIVKA-II这两个指标的结合在肝癌患者中阳性率均较高，且显著高于肝硬化患者。

　　无论AFP、AFP-L3、PIVKA-II，亦或其他标志物如GPC3、OPN等，单个指标在早期肝癌检测中的敏感度和特异度均不十分理想。对于肝癌的早期诊断，AFP、AFP-L3、PIVKA-II三个指标单独应用均能保证一定的检出率，但AFP与PIVKA-IIP的联合检测，其敏感性和特异性均更高。另一项研究评价了AFP、PIVKA-II以及两个指标结合在HCC诊断中的作用。相较于单独应用，两个指标的结合具有最大的ROC曲线下面积，优于单个指标的诊断灵敏性和特异性。

　　国际指南中HCC的诊断

　　由于PIVKA-II在肝癌诊断中的优势，目前已被数个国际指南列为肝癌早期诊断的指标，例如亚太肝病研究协会和日本肝病学会。由于日本广泛推行了有效的血清标志物检测，其肝癌早期诊断一直走在亚洲国家前列，日本肝癌患者的生存期和生活质量均显著优其他亚洲国家，且较少见到无法治疗的晚期肝癌。

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