乙肝防治5点 乙型肝炎防治指南

　　世界卫生组织于今年3月在土耳其发布了乙肝防治指南。为积极推动该指南的应用，中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会与世界卫生组织合作，近日在北京组织了该指南中文版的发布。这部指南是国际上首部从政府管理角度针对慢性乙型肝炎病毒感染进行预防、关怀和治疗的指南。其中有五点重要内容需要我们关注并在临床工作中应用。

　　看点一

　　强调肝纤维化评价的重要性

　　目前多数学者认为，如果能够得到及时治疗，肝纤维化甚至早期肝硬化可以得到逆转。因此，对慢性肝病肝纤维化程度的评估是判断病情、决定治疗及随访疗效的关键环节。指南强调了肝纤维化评价的重要性，推荐用无创肝纤维化（血清学检查和影像学检查）检测方法检测肝纤维化，考虑到资源有限地区的可及性，推荐APRI（只包含AST及PLT两个指标）用于肝纤维程度的评价。

　　对经济条件允许的地方可用瞬时弹性成像（FibroScan）或FibroTest作为首选非侵入性诊断方法。FibroScan是一种新型的肝纤维化无创检测仪器，通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。对于临床表现较轻的慢性乙型肝炎，如果FS检查提示存在明显肝纤维化，就要尽早进行抗病毒、抗纤维化治疗。如果慢性肝病患者肝硬度值持续升高，需要及时分析病情变化、注意调整治疗方案。对于肝炎肝硬化失代偿期患者，如果FS检查结果>50KPa，要高度警惕原发性肝癌。如结果>60KPa，要注意预防上消化道出血。该检查目前在我院应用于临床检查中，初步分析显示与肝穿结果的相关性不错。

　　看点二

　　治疗人群重点强调肝硬化患者

　　指南建议对于肝硬化患者，无论是否为代偿期，也无论年龄、ALT水平及HBeAg如何，甚至对HBVDNA的水平都不需要评价均需积极抗病毒治疗。对于无肝硬化的成年人，年龄大于30岁，ALT持续升高(未限定具体数值)、HBVDNA高于20000IU/l，也应进行抗病毒治疗。

　　对于暂时不需要治疗的人群强调了密切检测的重要性。建议无肝硬化临床证据、丙氨酸氨基转移酶持续正常，且乙肝病毒低水平复制的患者，不需立即治疗，但应持续监测。

　　看点三

　　一线药物推荐替诺福韦或恩替卡韦

　　对于一线药物的选择，指南旗帜鲜明地只推荐具有高耐药屏障的核苷（酸）类似物替诺福韦或恩替卡韦。另外对于2~11岁儿童也推荐使用恩替卡韦（恩替卡韦药物说明书的适应年龄为16岁以上成年人）。由于考虑到低耐药屏障的核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦、替比夫定）可能会引起耐药，因此不推荐使用。也未推荐使用干扰素类抗病毒药物。

　　目前，替诺福韦或恩替卡韦这两种治疗慢性乙肝的推荐药品已在中国上市，但医疗保险对这类药物的报销政策各地还不均衡。世卫组织呼吁中国政府迅速采取行动，让最需要的人能够负担得起这些药品，以降低罹患肝癌的发生率。

　　看点四

　　肝硬化患者应终身用核苷（酸）类药物

　　指南强烈推荐肝硬化患者终身用核苷（酸）类药物治疗。对于非肝硬化且能够进行长期严密随访以监测是否有疾病进展的患者，若出现乙肝e抗原转阴及血清学转换为乙肝e抗体（初始乙肝e抗原阳性患者）后至少再巩固治疗1年。同时存在丙氨酸氨基转移酶持续正常及乙肝病毒DNA持续性低于检测限（若可以检测乙肝病毒DNA水平），若无法检测乙肝病毒DNA，则需出现乙肝表面抗原持续转阴且至少巩固治疗1年的患者可以考虑停止核苷（酸）类似物治疗。但是，一旦出现病毒再活跃（HBsAg或/和HBeAg或/和HBVDNA转阳或/和ALT升高）需再治疗。

　　看点五

　　母婴传播阻断推荐乙肝疫苗加HBIG

　　指南对乙肝母婴传播的阻断，推荐用乙肝疫苗加HBIG（乙肝免疫球蛋白）的方案，不推荐孕期使用抗病毒药物来增加母婴传播阻断率。虽然现有资料提示孕期三个月使用抗病毒药如替比夫定、拉米夫定、替诺福韦对于降低母婴传播率有一定的临床疗效及成本效益，但循证医学的证据级别均不高，还需大样本的临床试验进一步来验证。此外胎儿暴露于药物的安全性尚需进一步评价。

　　历经半个多世纪的探索与发展，肝移植已被公认为治疗终末期肝病的最有效措施。据中国肝移植注册系统(CLTR)2015年统计资料，肝移植受者中病毒性肝炎相关肝病患者占74.79％，其中乙型肝炎病毒(HBV)相关肝病患者占71.25％。因此，科学、有效地防治肝移植术后HBV感染与复发，是我国肝移植领域的重要临床问题。HBV相关肝移植的初期临床实践证明，如未采取有效预防措施，肝移植术后HBV再感染率超过90％,其后，乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和拉米夫定(LAM)先后被用于肝移植患者，使移植肝HBV再感染率明显降低。

　　一、术语

　　肝移植术后HBV再感染：移植术前存在明确HBV感染的患者，肝移植术后再次出现HBsAg和(或)HBVDNA持续阳性。

　　肝移植术后乙型肝炎复发：肝移植术后HBV再感染者，同时出现无其他原因解释的肝功能异常或肝脏病理改变。

　　肝移植术后新发HBV感染：受者肝移植术前不存在HBV感染，肝移植术后出现HBsAg和(或)HBVDNA阳性。

　　HBV隐匿感染：血清HBsAg阴性，而血清和(或)肝脏组织HBVDNA阳性的临床状态。

　　基因耐药：肝移植术前、术后，HBV基因突变导致的NAs耐药。

　　原发性无应答：NAs治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度<llog10IU/ml或24周时HBVDNA较基线下降幅度<2log10IU/ml。

　　应答不佳或部分病毒学应答：NAs治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度>2log10IU/ml，但仍然可以检测到。

　　二、肝移植术后HBV再感染/新发感染的危险因素

　　推荐意见

　　1．肝移植术后HBV再感染/新发感染的风险评估要点：(1)供者肝脏携带HBV的风险；(2)受者肝移植术前血液中的HBV载量；(3)HBV相关肝癌的肝外转移；(4)HBV基因耐药和HBsAg变异；(5)输血及血液制品；(6)肝移植受者的免疫抑制程度；(7)NAs的用药方案，药物吸收和代谢的影响因素，抗-HBs滴度；(8)患者对HBV相关治疗的依从性。(2b，强推荐)

　　三、HBV相关肝移植的实验室与病理学检查

　　(一)HBV相关肝移植的实验室检查

　　(二)HBV相关肝移植的病理学检查

　　推荐意见

　　2．肝移植术后HBV再感染/新发感染时，肝组织病理学检查有助于明确诊断、判定病变程度，可作为评估NAs治疗效果和确定再次移植指征的依据。(4，强推荐)

　　3．肝组织HBsAg、HBcAg的免疫组织化学染色或HBVDNA原位杂交检测，可用于肝移植术后HBV感染的判定。(4，强推荐)

　　四、肝移植术后HBV再感染/新发感染的预防

　　(一)供者的HBV感染评估和供肝的利用

　　推荐意见

　　4．供者HBV感染的风险评估应包括血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBVDNA检测。(2b，强推荐)

　　5．供者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和HBVDNA均阴性时，供肝携带HBV的风险低。供者血清HBsAg阴性、抗-HBc阳性时，供肝携带HBV的潜在可能性增加，无论受者是否存在HBV感染，接受抗．HBc阳性供肝时，均应采用抗HBV药物治疗。(2b，强推荐)

　　(二)HBV相关肝移植的抗HBV预防方案

　　推荐意见

　　6．HBV相关肝移植术前选用高耐药基因屏障NAs，旨在最大限度降低HBVDNA水平；对于原发无应答或应答不佳者，建议换用或加用另一种抗病毒活性更强且无交叉耐药性的药物；患者等待肝移植期间，建议接受每月一次的HBV病毒学评估。(2b，强推荐)

　　7．HBV相关肝移植术中无肝期静脉注射HBIG，以中和受者血液中的HBsAg。HBIG推荐剂量：术前HBVDNA阴性受者，不低于20001U；术前HBVDNA阳性的受者，不低于4000IU。如术中输入HBIG后受者失血量较大，可适当增加剂量。(2a，强推荐)

　　8．HBV相关肝移植术后，选用高耐药基因屏障药物联合静脉注射或肌内注射HBIG，预防肝移植术后HBV再感染；无HBV耐药突变高危因素及HBV耐药突变证据的HBV相关肝移植受者，术后可沿用术前已经开始使用的NAs并联合HBIG进行预防，建议长期应用。(2a，强推荐)

　　9．HBV相关肝移植术后6个月内，宜较为密集地检测HBsAg、HBVDNA及抗．HBs滴度，监测HBV复制及再感染情况，以确定HBIG的使用剂量和频率。术后抗-HBs滴度谷值：1周内升至1000IU/L；3个月内不低于500IU/L；3至6个月不低于200IU/L；6个月以上不低于100IU/L。肝移植6个月后，每3个月检测抗．HBs滴度、HBsAg和HBVDNA。(4，强推荐)

　　10.随访中，受者的抗-HBs滴度突然降低或难以维持，常预示HBV再感染，应调整治疗方案。(3b，弱推荐)

　　(三)HBV隐匿感染相关肝移植的抗HBV预防

　　推荐意见

　　11．肝移植受者术前血清抗-HBs阴性时，如果供者或受者存在抗-HBc等HBV隐匿感染风险因素，建议使用高耐药基因屏障NAs和HBIG预防肝移植术后HBV再感染/新发感染。(2b，强推荐)

　　五、肝移植术后HBV再感染/新发感染的治疗

　　推荐意见

　　12．肝移植术后HBV再感染/新发感染时，应采用高耐药基因屏障NAs治疗，并检测HBV耐药突变基因及调整用药。(4，强推荐)

　　13．肝移植术后HBV再感染/新发感染时，应动态检测HBVDNA和肝损伤指标，肝损伤指标异常时，可行肝脏组织病理学检查，综合判定肝损伤程度及疾病进展情况。(4，强推荐)

　　14．肝移植术后HBV再感染/新发感染时，患者病情进展迅速或组织学证实肝脏严重受损，应尽快进行再次肝移植评估。(4，强推荐)

　　六、特殊临床问题

　　(一)肝移植合并肾功能不全的NAs选择

　　推荐意见

　　15.肝移植合并肾功能不全时，可根据肌酐清除率调整NAs的剂量与用药间隔，尽可能避免使用TDF和ADV。(5，弱推荐)

　　(二)儿童肝移植HBV感染的预防

　　推荐意见

　　16．建议肝移植术前对HBsAg和抗-HBs阴性的患儿接种基因重组乙型肝炎疫苗，如果病情允许，宜在抗．HBs阳性后行肝移植。(5，弱推荐)

　　17．抗-HBs阴性患儿接受抗-HBc阳性供肝时，可在监护人充分知情同意后，采用LAM或ETV预防，并注意根据体质量和年龄调整剂量。(3b，强推荐)

　　(三)成人肝移植受者主动免疫的构建

　　推荐意见

　　18．建议肝移植术前对HBsAg和抗-HBs均阴性的受者接种基因重组乙型肝炎疫苗。(4，弱推荐)

　　19．HBV相关肝移植术后，对肝功能稳定、HBVDNA阴性和免疫抑制剂用量较小的受者，可尝试接种基因重组乙型肝炎疫苗，其使用剂量可增至常规用量的2倍。(4，强推荐)

　　20.已建立主动免疫的HBV相关肝移植受者，可停用HBIG，继续使用NAs；但需密切监测抗-HBs滴度，必要时给予基因重组乙型肝炎疫苗强化。(4，强推荐)

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