流感后肺炎的研究进展

　　流感后肺炎（post-influenzapneumonia）在国外已提出多年，国内文献常描述为流感相关性肺炎（influenza-associatedpneumonia），实际上就是广义上的流感后肺炎。

　　一、相关定义

　　混合感染（combined/mixedinfection）或共感染（co-infection）：流感病毒和其他病原体共同感染机体。

　　继发感染或二次感染（secondaryinfection）：流感病毒和其他病原体先后感染机体。广义的流感后肺炎：即流感相关性肺炎，指流感病毒本身，或流感病毒与其他病原（包括其他病毒、细菌、真菌等）感染机体所导致的肺炎。主要有以下方面：

　　（1）流感病毒性肺炎（primaryviralpneumonia）：指单纯由流感病毒本身引起的肺炎。

　　（2）混合感染性肺炎：流感病毒和其他病原共同感染机体引起的肺炎。其中，与细菌共同感染的称为流感病毒和细菌混合感染性肺炎（combinedviralandbacterialpneumonia）。

　　（3）继发细菌性肺炎（secondarybacterialpneumonia），即狭义的流感后肺炎：流感病毒被清除后，继发细菌感染引起的肺炎。

　　（4）继发非细菌性肺炎：指继发其他病毒、真菌等引起的肺炎，比较少见。

　　二、流行情况

　　回顾20世纪以来的4次流感大流行，肺炎和细菌均在其中扮演了极其重要的角色：（1）1918～1919年“西班牙流感”：本次流感在短短数周内即席卷了全世界，造成了5千万至1亿人的死亡。Morens等对当时5266份肺组织培养报告进行分析后发现，细菌培养总阳性率为95.8%。病原体主要为肺炎链球菌，化脓性链球菌及流感嗜血杆菌；死亡病例主要表现为急性侵袭性支气管肺炎，小部分表现为急性呼吸窘迫样综合征。（2）1957～1958年“亚洲流感”：金黄色葡萄球菌在“西班牙流感”中比例并不算高，本次流感中则成为主要病原体之一。荷兰的一项研究表明，在158名流感死亡患者的肺组织培养中，金黄色葡萄球菌的检出率为59%，肺炎链球菌为15%。Oswald等对300名患肺炎的流感患者（155名为金黄色葡萄球菌感染，145名为非葡萄球菌感染）分组对比后发现，金黄色葡萄球菌感染者，病情、胸片表现明显比其他细菌感染者更严重，预后更差。（3）1968～1969年“香港流感”：本次流感在全美范围内，发病率约15%。格拉迪纪念医院的研究表明，在本次流感期间住院的128名肺炎患者中，26%确诊为葡萄球菌性肺炎，比该院往年的葡萄球菌性肺炎发病率升高了3倍。葡萄球菌性肺炎与流感病毒感染显著相关。梅奥医学中心对79名流感患者进行了细菌培养检查，13名检查阳性，主要为链球菌和金黄色葡萄球菌。（4）2009甲型H1N1流感：本次流感由新型甲型H1N1流感病毒（H1N1pandemicvirus，pH1N1）引起，1年内在全球范围造成了约30万人死亡。在美国一项对35所PICU、838名pH1N1感染患儿的研究中，33%的患儿诊断为细菌性肺炎，其中183名有明确病原：主要为金黄色葡萄球菌（占39%，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌比例为48%）、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌。在西班牙同时期的研究中，流感病毒性肺炎占54.8%，混合感染占17.5%，以肺炎链球菌最常见。我国对810名流感患儿的多中心研究表明，72.3%患儿合并肺炎，100名患儿真菌或细菌培养阳性，细菌占88%，其中依然以肺炎链球菌为主。可见，在历次流感大流行中，肺炎均为流感最主要的并发症。和流感病毒混合感染的细菌主要为肺炎链球菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌等。流感病毒和细菌的混合或继发感染，无疑是患者病情加重甚至死亡的重要原因。

　　三、机制

　　流感患儿出现肺炎等并发症的高危因素，目前公认的有：年龄＜2岁、长期接受阿司匹林治疗、病态肥胖（身体质量指数≥40kg/m2）以及患慢性呼吸、心脏、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统疾病和免疫缺陷疾病。但流感后肺炎的发生机制至今尚未有明确结论，主要可能为以下3方面：

　　（1）流感病毒和细菌的协同作用：早在1931年，Lewis等就在动物模型上发现了流感病毒和细菌的协同作用。病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）裂解唾液酸后，可为上呼吸道中的细菌提供新的结合位点。NA可增强肺炎链球菌对呼吸道上皮细胞的粘附，且此作用可通过神经氨酸酶抑制剂（neuraminidaseinhibitor，NAI）逆转。继发性细菌性肺炎发生率甚至与NA活性呈正相关。此外，H1N1流感病毒的血凝素可促进金黄色葡萄球菌进入人体肺细胞。Toll样受体的脱敏、PB1-F2蛋白的表达、转化生长因子-β的激活亦可能增加机体对细菌的易感性。而部分金黄色葡萄球菌分泌的蛋白酶、部分链球菌分泌的纤溶酶可活化HA的糖蛋白，使病毒获得感染力。

　　（2）病毒及细菌对呼吸道的破坏以及机体的免疫或炎症反应：流感病毒破坏呼吸道上皮细胞，基底膜暴露，同时上调肺部血小板激活因子受体，为细菌结合提供了受体。呼吸道黏液分泌增多、炎症细胞浸润等可以引起小气道阻塞，造成无效腔，有利于细菌繁殖。肺纤毛功能减弱，细菌清除功能下降，亦有助于细菌生长和致病。机体感染流感病毒初期，抗病毒免疫反应激活，包括Th1细胞的激活以及肿瘤坏死因子-α、γ干扰素（interferon-γ，INF-γ）、白细胞介素-2等的表达，从而增强抗病毒作用。但同时这些免疫反应也会减弱机体对细菌的清除能力，如INF-γ对Th2细胞表达的抑制。而在流感病毒感染的恢复期，为了修复上皮细胞及保持肺部的稳态，多种抗炎免疫反应上调，包括CD200/CD200R的相互作用，白细胞介素-10的产生等。这都可能使机体更易受到细菌的继发感染。

　　（3）机体本身的易感性：鼻咽部有致病菌定植的患者可能更易发生混合感染。Palacios等在2009H1N1流感大流行期间的研究表明，有肺炎链球菌定植的流感患者，进入ICU治疗或死亡的可能性增大，鼻拭子肺炎链球菌阳性与重症病情或死亡密切相关。

　　四、诊断

　　（1）流感的诊断：我国儿童流感的诊疗共识已于2015年9月发布。早期诊断流感，对于早期用药、缩短病程、改善预后、减少流感后肺炎等相关并发症有重要意义。由于针对流感的实验室检查尚未在基层医疗机构全面开展，对于出现流感样症状的患者（婴幼儿症状可不典型），尤其是有流感接触史或存在流感并发症高危因素的人群，可进行临床诊断，不应依赖或等待实验室确诊结果而耽误治疗。

　　（2）流感后肺炎的诊断：合并肺炎的流感患者，或流感好转15d以内出现肺炎的患者，都可诊断为流感后肺炎或流感相关性肺炎。流感后肺炎的诊断难点，主要是流感病毒性肺炎、继发细菌性肺炎与混合感染性肺炎的区分。对于流感病毒性肺炎，流感病毒检测阳性，无细菌感染的证据，多于发病24h内即累及下呼吸道，呼吸困难明显，可有咳痰咯血，但一般痰中无脓，肺部病变为弥漫性，无肺实变，抗生素治疗效果差；而继发细菌性肺炎，流感病毒已清除，有现症细菌感染证据，多于流感症状好转4～14d后发病，体温退而复升，咳痰明显，大部分有局部肺实变的体征，胸片提示局部肺部病变。一般使用对病原菌敏感的抗生素效果较好。混合感染性肺炎，流感病毒检测仍为阳性，同时有细菌感染证据，可出现介于上述二者的表现。