快速区分重症手足口病，竟然可以这样做！

　　认识EV71相关手足口病（HFMD）

　　EV71（肠道病毒71型）是人肠道病毒的一种，是引起婴幼儿HFMD主要病原体之一。自2007年以来，EV71感染相关HFMD在我国婴幼儿人群中持续流行，发病率高，并导致一定比例的患儿死亡。2008年5月，HFMD被卫生部纳入法定报告的丙类传染病。

　　惊人数字说明严重性

　　2008-2015年，我国共报告HFMD约1380万例，平均年发病率为147/10万，报告重症病例约13万例，死亡3300多人-给我国儿童生命健康带来严重威胁。

　　轻症、重症和死亡等不同严重程度病例中EV71构成比分别为40%、74%和93%，重症病例和死亡病例中始终以EV71为主。

　　90%的手足口病发生在5岁以下的儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高，发病率随着年龄的增长而下降：

　　手足口病的可怕之处

　　临床上，根据发病机制和临床表现特点，将手足口病分为5期：

　　1期：手足口出疹期；

　　侵入中枢神经

　　2期：神经系统受累期（脑炎、脑脊髓炎）

　　3期：心肺功能衰竭前期（高血压、心动过速、高血糖等）

　　4期：心肺功能衰竭期（低血压，肺水肿，肺出血）

　　5期：恢复期（神经后遗症），或死亡

　　大多数情况下，手足口病是一种自限性的轻症疾病（1期），患儿经过对症治疗后，多在一周内痊愈，预后良好。

　　但是其中有小部分的手足口病患儿的神经系统受到病毒感染的侵袭，具有严重的全身性并发症的风险，可进一步发展为潜在的严重心肺功能衰竭（脑膜炎，脑炎，脑脊髓炎，肺水肿，循环衰竭等），极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症（2-5期）。

　　而更致命的是，这一类患儿的病程初期往往临床症状表现轻微，但后期病情迅速恶化，最快可在数小时内极度恶化，进程之迅速令人猝不及防，使得患儿无法及时接受有效的干预和治疗。同时，因为患者多为幼儿，没有自我表述能力，使得早期识别更加困难。

　　因此在临床上，早期识别重症手足口病患儿非常关键，可以给予及时的干预处理

　　降低急性期病例发展为重症的发病率

　　降低严重临床综合征导致死亡率

　　重症手足口病常用的预后指标

　　为区分致命的和非致命的手足口病，目前常用到如下几个预后指标，但均存在一些不足：

　　白细胞数和血糖含量

　　-经验证的HFMD指标，被用来预测HFMD的严重程度；

　　-缺点：出现晚，非特异性，与神经并发症关联差。

　　异常心率（HRV）指标

　　-在小规模研究中发现是有较有希望的早期指标；

　　-缺点：HRV的测定和解读需要专业的设备和培训，限制了常规使用。

　　肌钙蛋白I

　　-升高的肌钙蛋白I，也在一些严重HFMD病例中发现；

　　-缺点：是较晚期的指标。

　　能鉴别重症手足口病的NT-proBNP

　　在严重的EV71感染手足口病中，常发生伴随心室功能障碍的高动力心脏症状，继而导致心肌损伤。而在心肌壁拉伸和紧张时，心肌细胞会分泌NT-proBNP，因此NT-proBNP有希望是一个较好的HFMD预后指标。近5年来，已有为数不少的临床研究和高质量文献，对NT-proBNP在重症手足口病的预后临床价值进行了验证。

　　Fig.1

　　随着病程加重，NT-proBNP的血浓度增加，II期患者浓度最低，IV期患者浓度最高，远高于其他临床阶段的手足口病患者；

　　不同组别间的NT-proBNP差异具有数据统计意义（F=65.79，p<0.0001），（Vidas？NT-proBNP2，bioMerieux，France）；

　　该研究临床分期定义：I期-发病，疱疹性咽峡炎，发烧；II期-脑炎，肌肉阵挛性抽搐呕吐，向上凝视；III期-脑炎并发症，心跳过速，高血糖症，呼吸急促，或高血压；IV期-心肺衰竭并发症，组织缺氧低血压，休克，肺水肿，或出血；

　　Fig.2

　　在严重手足口病患者中，有并发症和无并发症的组别间，NT-proBNP血浓度有统计学意义的显著差异；死亡组的NT-proBNP血浓度远高于存活组（p<0.05）；

　　Fig.3-7

　　在鉴别并发症（脑干炎，肺水肿，循环衰竭，肺出血）或死亡/存活患者组，NT-proBNP指标的特异性和敏感性均高于白细胞计数和血糖。

　　Fig.8

　　以1300pg/ml为临界值，NT-proBNP预测患者30天存活率，具有高敏感性和特异性。

　　高于临界值的患者（17死亡/34总数），死亡率远高于临界值以下的患者（3死亡/248总数）（logrankp=0.001）

　　Fig.9

　　以550ng/L为临界值，以NT-proBNP血清浓度预测重症手足口病患儿并发症和死亡，有较高的阴性预测值。

　　Fig.10

　　NT-proBNP>550ng/L患儿组的并发症（脑干脑炎，肺水肿，肺出血）和病死率较NT-proBNP≤550ng/L组显著升高。（Vidas？NT-proBNP2，bioMerieux，France）

　　临界值的选择

　　考虑到发生脑干脑炎、肺水肿和循环衰竭后救治难度显著增大，因此需要尽可能提高对预后诊断的敏感度，力求将可能发生不良预后的危重手足口病患儿筛选出来，对NT-proBNP水平分组临界值选择过程中，建议采用敏感度相对较高的临界值。当取550ng/L作为分界点，其对预测不良预后的敏感度为92.00%，特异度为78.64%。

　　总结

　　1.EV-71相关的手足口病患者中，NT-proBNP的血浓度随临床病期进程显著升高。

　　2.NT-proBNP血清浓度可鉴别诊断重症手足口病患儿的并发症（肺水肿，肺出血，循环衰竭等）几率和死亡率。

　　3.作为一个检测快速，准确，成本合理的生物标志物，常规的NT-proBNP入院监测可早期鉴别诊断重症手足口病患儿，有助于及时的干预和治疗，降低死亡率。

　　对入院后测得的NT-proBNP水平显著升高的患儿，应提高警惕，采取更为积极的措施，防止心血管状态进一步恶化，以免发展成为肺水肿甚至循环衰竭。