导致乙肝治疗难度大的四大特性 经治复发、应答不佳、肝硬化三大人群建议联合治疗

　　乙肝是由于感染了乙肝病毒而引起的病毒性肝炎，具有较强的传染性，对人体危害较大。全球乙肝患者呈现增长的趋势，我国是乙肝大国，我国乙肝患者已居世界之首。乙肝病毒的顽固性直接导致了乙肝治疗难度增大，乙肝治疗一直是我国的沉重话题。究竟是哪些特性导致乙肝治疗难度大？

　　导致乙肝治疗难度大的四大特性

　　泛嗜性：随着检验技术的进步，发现乙肝病毒可以感染淋巴细胞不能达到的组织，如周围血单核细胞、脾；骨髓、淋巴结、小肠、胰腺、肾上腺、睾丸、卵巢等。一般人认为将乙肝病毒引起的肝硬化或肝癌手术切除，换一个无乙肝感染的正常的肝全好些。其实不然，近年肝移置术后结果提示，在没有采取任何预防乙肝预防措施的前提下，乙肝病毒相关性肝病行肝移植术后，乙肝病毒的再感染率高达90%。采取乙肝高价免疫球蛋白和拉米呋定联合抗病毒措施，可使其再感染率降低至30%。可见患者体内其他组织潜伏病毒，是术后肝脏再感染的来源。

　　嗜肝性：乙肝病毒感染人体后，随着血流进入肝脏，通过肝细胞膜上的乙肝病毒受体直接与肝细胞膜结合，先脱去外壳，其核心进入胞浆；然后脱去核壳，其病毒基因进入吒扣胞核内复制（即相当于繁殖）。治疗药物必须是小分子才能进入细胞内，而且还要对肝细胞无毒性作用。

　　不可杀性：乙肝病毒进入人体的肝细胞内，在细胞酶的作用下，最后形成共价闭合环状基因（CCCDNA），它是形成乙肝病毒的原始模板，稳定的生存于细胞核内，不断的复制乙肝病毒。当今尚未研究出一种杀灭这种模板的药物。目前使用的药物主要是抑制模板的复制，一旦停药解除抑制作用，这种模板又会重新复制乙肝病毒。

　　变异性：乙肝病毒是一种易于变异的病毒，为了逃避机体对其消除和杀伤而发生的变异，可在乙肝病毒结构不同部位发生，变异可自发或在药物治疗后发生。变异的乙肝病毒不仅对人体致病性发生改变，还将影响对乙型肝炎的诊断、治疗和预防。发生变异的乙肝病毒对首次有效的药产生抵抗力；从而降低疗效或产生耐药现象。

　　我国乙肝人数庞大，面对乙肝难治愈的特性，乙肝已经成为我国的“心病”。随着2005年我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》问世及推广，抗病毒治疗观念已经深入人心，2010年新版指南再次颁布，标着乙肝治疗的手段和方法在不断进展，我们在控制乙肝的道路上又前进了一步。专家表示，与以往不同，目前应答不佳、耐药已成为临床热点问题，越来越多的循证医学证据表明联合治疗可能是解决这些难题的重要策略。目前的乙肝抗病毒治疗已经进入了单药和联合治疗并举的时代。

　　应答不佳、耐药已成临床新问题，联合治疗是重要策略

　　由于以往医疗条件有限，缺乏科学有效的治疗和监测方法，导致患者和医务人员对乙肝的认识都存在不足之处，近年来随着《指南》的大力推广，广大医务人员对乙肝抗病毒治疗有了进一步认识，从抗病毒治疗中获益的患者越来越多，接受抗病毒治疗患者的比例大大提高。

　　然而，随着核苷（酸）类药物在慢乙肝治疗中的广泛应用和深入研究，各级临床医师越来越意识到口服抗病毒单药治疗不能解决所有问题，主要表现在出现应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停药和获得持久应答等。在我国，目前临床上40%-50%的慢乙肝患者接受核苷（酸）类药物单药治疗，尽管多数患者在短期能取得比较好的疗效，但部分患者即使应用最强效的抗病毒药物，也难以避免耐药的发生。此外，各种核苷（酸）类药物在抗病毒治疗过程中都存在不同程度的应答不佳，尤其是对高病毒载量的大三阳患者，半年时应答不佳的比例为均超过50%。越来越多的循证医学证据表明联合治疗可能是解决这些难题的一个重要策略。

　　经治复发、应答不佳、肝硬化三大人群建议联合治疗

　　目前联合治疗在临床上的应用已经越来越广泛、认可度也越来越高，是预防、处理耐药的重要策略。联合治疗的原则是选取没有交叉耐药位点的两种药物同时服用，目前我国上市的核苷（酸）类药物中，仅阿德福韦酯与其他药物无交叉耐药位点。

　　最近研究表明，对长期单药治疗的患者尤其是经治复发、肝硬化、应答不佳、高病毒载量等耐药高危人群，初始联合可能是首选方案：对于肝硬化患者，由于可能出现原发耐药、再加上其自身病毒复杂度高，采用单药治疗常不能达到满意的疗效。这部分患者推荐一开始就选用联合治疗，即"初始联合"，不仅能降低耐药发生率，还可提高疗效，最终实现延缓疾病进展的目的；对于应答不佳患者，应尽早加用另一种与原药无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物，进行"优化联合"治疗，换药会增加耐药的发生，应尽量避免；对于经治复发患者，该人群大都经过抗病毒治疗，而且有很多患者曾经用过不止一种口服抗病毒药物，乙肝病毒在药物的打压下，容易发生变异，产生耐药，且经治复发患者病毒复杂度高，这部分人群建议采取联合治疗，两种药物共同作战，最大限度地预防耐药的再次发生。

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