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HBV RNA或许会是更好的乙肝治愈标志物

2017-03-24 来源:国际肝病  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:乙肝治愈的不同定义反映了对HBV清除的不同理解。一种是完全清除,包括整合片段的清除,是最接近真正意义上的治愈。另一种是HBV复制模板-共价闭合环状DNA(cccDNA)的清除,这意味着HBV在体内复制的来源被终结。

  清除cccDNA相对于清除HBV的整合片段更容易实现。然而,目前尚无明确的手段可以实现HBVcccDNA的清除。主要原因是当前应用的两类抗病毒药物都不直接作用于cccDNA,难以完全清除cccDNA,达到临床治愈。此外,由于检测cccDNA需要进行肝组织活检,具有创伤性,因而难以在临床上推广应用。

  目前临床上判断是否达到cccDNA清除,选择的是血清替代指标-乙肝表面抗原(HBsAg)的清除。然而,在现有的治疗措施下,血清HBsAg的清除率非常低,意味着绝大多数的患者可能需要长期乃至终身用药。

  导致这一结果的原因主要有两个:①当前HBsAg定量检测试剂是为诊断研发的,检测灵敏度非常高,最低检测下限为0.05IU/mL;②HBsAg除来自cccDNA外,还可来自整合到宿主基因组中的HBV基因片段。我们知道,几乎每位HBV慢性感染者的肝组织都有HBV片段的整合。近期更有研究报道,在慢性HBV感染者带有HBV整合片段的肝细胞最高可占肝细胞总数的1%。因此,HBV基因的整合很可能是导致HBsAg清除在临床上难以实现的另外一个原因。从这个角度来讲,HBsAg不是一个理想的评价临床治愈的指标。

  HBV在传统意义上被认为是一个DNA病毒,我们和其他课题组研究发现也存在HBVRNA病毒样颗粒,由此可见,以往基于核酸种类的病毒学分类体系尚需完善。

  血清中的HBVRNA为前基因组RNA,大小为3.5kb(大于基因组全长3.2kb),这意味着其只能来自cccDNA的转录表达,是一个较为理想的反映cccDNA活性的病毒标志物。如果将肝组织内cccDNA的清除或者处于转录静默状态看作一种阶段性治愈,则血清HBVRNA持续消失可很好地反映这种阶段性治愈状态。

  为了与血清HBsAg清除所反映的“临床治愈”相区别,鲁教授提出将血清HBVRNA的持续消失定义为“准临床治愈”。最近我国香港的一篇文章为这个观点提供了新的证据。该团队研究了43例接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗超过6年的慢性乙肝患者,发现这些患者肝组织中cccDNA消失的比例将近一半,但实现HBsAg消失的患者却只有1例。

  不过在将这些发现转化到临床应用之前,还有很多工作要做。首先需要有更多的基础和临床研究团队参与,进一步发掘并验证血清HBVRNA的临床意义。其次,需要使HBVRNA的检测方法标准化、产业化,能够在临床实践中进行推广应用。最后,也是最重要的是需要设计合理的临床试验,探究其在指导慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用方向,例如尝试用于判断核苷(酸)类似物的停药或干扰素序贯治疗的时机,进而建立针对特定人群的基于血清HBVRNA检测的慢性乙型肝炎治愈优化线路图。

  最后,鲁教授对未来的发展提出了几点建议:①重新定义病毒学应答,动态联合检测血清HBVRNA和HBVDNA,监测评估病毒学应答。②提出准临床治愈(Para-functionalcureofCHB)的新概念,这意味着慢性乙型肝炎患者血清HBVRNA持续消失,提示肝组织内cccDNA清除或处于转录沉默状态,而血清HBsAg水平可呈低值阳性;③针对长期接受核苷(酸)类似物治疗的患者中的特定人群,建立基于血清HBVRNA检测的慢性乙型肝炎治愈优化线路图,提高临床治愈率。

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