APASL 2017：DAA 药物对丙肝患者肝癌发生率的影响

　　丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）的慢性感染已成为备受全球关注的重要公共健康问题，全世界HCV的感染率约为2.8%，共1.85亿人，因此导致的年死亡病例约35万例。最新统计资料显示我国1～59岁人群的HCV抗体阳性率为0.43%，男性和女性的HCV抗体阳性率分别为0.46%和0.40%，城市和农村地区的HCV抗体阳性率相似。我国大陆约有560万慢性HCV感染者。然而，考虑到高危人群和高发地区的更多感染者，估计中国慢性HCV的感染人数可能为1000万人，并且其中大部分患者尚未得到诊断。目前预计诊断率不超过2%，并有超过10%的患者在确诊时已患有肝硬化。

　　最近五年来，丙肝治疗方面发生了翻天覆地的变化，由于直接抗病毒药物（DAA）在美国及欧洲的上市，使得慢性丙肝的治愈变得触手可及。目前DAA领域的变化日新月异，最近的药物实现了泛基因型单一药物治疗的突破，也就是说针对所有基因型，我们可以使用一种药物进行治疗，使得治疗方案越来越标准化，而治疗效果越来越高。

　　使用DAA治疗可以在很短的时间内（一般为12周）有效清除HCV感染，有效率高达95~99%，更加重要的是，这个结果已经在大样本的真实世界研究（realworldevidence,RWE）中得到了证实，这样我们就会有基于总体人群的长期预期：慢丙肝进展至肝硬化的比例以及需要肝移植的患者数量会大幅度下降；由于病毒感染慢性炎症所致的肝癌的发生率也会明显下降。

　　然而在近些年内，我们也必须清楚的意识到慢性HCV感染的清除并不能代表慢性丙肝相关性肝病的治愈，在HCV清除后，对于肝硬化患者而言，然而需要全面的治疗以延缓肝硬化的进展以及对肝硬化并发症的治疗，对于DAA新药的临床应用，需要更长的时间来观察它们的安全性以及致癌性。

　　我们中心正在进行一项大样本长期的临床观察研究，总共纳入了1195例经过抗丙肝病毒治疗（包括干扰素联合利巴韦林-PR治疗和DAA治疗）且获得持续病毒学应答（HCVRNA载量以停药后持续检测不到）的患者，对他们进行了平均33个月的随访，观察肝癌的发生率。

　　根据已获得的资料，通过性别、年龄、HCVRNA基线水平进行配对，共有562例患者纳入的最后的分析（PR组与DAA组均为281例），结果显示入选患者平均年龄为52（11）岁，54.7%为女性，82.3%为HCV基因型1b的患者。在进入观察期时（获得持续病毒学应答）两组的体重指数（BMI）、谷丙转氨酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）以及肝纤维化程度（FibroScan）均无差异（见表1）；PR组共有40例患者发生肝癌（10%，中位时间18个月），DAA组有13例（2%，中位时间6个月）发生肝癌，Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示两组肝癌的累积发生率无差异；Cox比例风险模型分析结果显示高年龄、男性与肥胖是肝癌发生的高危因素，另外需要注意的是DAA治疗对于肝癌发生率虽然没有影响，但其风险比为0.56，提示DAA治疗有可能会降低肝癌的发生率。

　　2016年在JournalofHepatology上MaríaReig等发表的文章中，共随访了58例肝癌患者，经过DAA治疗，平均5.7个月的随访，共有16例患者肝癌复发（27.6%），因此作者提出了「需要重视DAA治疗增加肝癌复发率的问题」，并且呼吁「更多的大样本临床研究加以证实」。然而仅仅一个月后，在相同的杂志上，Qing-LeiZeng等发表了另外一篇文章，共随访31例中国患者，平均随访期为15个月，没有发现肝癌发生，他们强调了「对于DAA治疗引起肝癌发生率增加」的问题，需要谨慎对待。

　　目前已经发表的研究中，其观察的样本量均较小，随访期较短，对于结果的判定可能存在着一些不足。而我们大样本长期随访的研究结果说明相对于PR治疗，DAA治疗至少不会增加慢丙肝患者的肝癌发生率，并且随着样本量的增大，随访时间的延长，肝癌的发生率有可能会下降。目前对于DAA治疗是否会增加肝癌发生率的证据并不一致，期待更多的临床研究发表，也期待我们这项研究的最终结果。