读书笔记之疟疾（3）-治疗

　　非恶性疟（无并发症）的抗疟原虫治疗：

　　对氯喹敏感的疟原虫可选用氯喹。

　　对氯喹耐药的疟原虫一线药物选择有：

　　青蒿素衍生物的复方制剂（Artemisinin-derivativecombinations）；

　　阿托伐醌-氯胍[Atovaquone-proguanil(Malarone)]联合伯氨喹（Primaquine）；

　　奎宁（Quinine）联合以下任一个药物：多西环素（Doxycycline）、四环素（Tetracycline）或克林霉素（clindamycin），再联合伯氨喹（Primaquine）；

　　甲氟喹（Mefloquine）(Lariam)（与青蒿琥酯的复方制剂）或多西环素，但疗效比以上方案弱。

　　喹啉衍生物包括氯喹、阿莫地喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、伯氨喹、本芴醇和卤泛群。这类药物对感染红细胞内期的疟原虫有效，伯氨喹还能杀死肝内期疟原虫和配子体。

　　氯喹（chloroquine）

　　杀灭卵形疟原虫、三日疟原虫，以及敏感的间日疟原虫和恶性疟原虫红细胞内期的无性体。

　　但大部分疟疾流行国家产生了广泛的耐药性，不推荐用于恶性疟的治疗。

　　血清药物浓度可维持长达2个月。

　　氯喹的副作用有头痛、头晕、腹部不适、呕吐和腹泻、瘙痒等。

　　成人采用3天10片疗法，即第1、2天每次0.15g（基质），每天4次，第3天每日2次，总剂量1.5g（基质）。或

　　600mg（基质），即服，然后在6、24和48小时口服300mg（基质），总剂量1.5g（基质）(=2500mg，以盐计)。

　　羟氯喹[Hydroxychloroquine(PlaquenilTMandgenerics)]

　　用法：620mgbase(=800mgsalt)poimmediately,followedby310mgbase(=400mgsalt)poat6,24,and48hours.Totaldose:1,550mgbase(=2,000mgsalt)

　　通常服药48小内可控制发热症状，如果超过48小时体温不下降，血中疟原虫不见少，应考虑耐药可能。

　　阿莫地喹(amodiaquine）

　　与氯喹作用机理相似，两者之间存在交叉耐药。

　　最严重的不良反应为粒细胞缺乏和肝毒性，与长期预防用药有关。

　　由于长期预防的毒性风险，该药已退出美国市场。

　　奎宁(quinine)和奎尼丁

　　奎宁是金鸡纳树皮中提取的生物碱，和DNA结合，阻止蛋白质合成，对抗氯喹恶性疟有效。奎尼丁是奎宁的一种异构体。

　　不良反应称为金鸡纳反应，如耳鸣、听力减退、恶心、腹泻、头痛、头晕及视力障碍。可随停药消退。过量用药可能导致心脏毒性(包括心律失常和低血压)、失明或耳聋。

　　用法：第1-2天每次口服0.45-0.6g，第3-7天每次0.3-0.6g，每日2次。或

　　542mgbase(=650mgsalt)orallythreetimesdailyx3to7days

　　也可通过静脉或肌内注射给药，适用于严重感染。

　　甲氟喹(mefloquine)

　　用于治疗或预防所有敏感类型的疟原虫。

　　不良反应包括呕吐和头晕、心脏传导。

　　禁用于有神经和精神疾病的患者（包括有明显的癫痫发作和重度精神疾病家族史的患者）。

　　已有甲氟喹耐药的报告。目前使用甲氟喹与青蒿琥酯的复方制剂。

　　用法：648mgbase(=750mgsalt)orallyasinitialdose,followedby456mgbase(=500mgsalt)orallygiven6to12hoursafterinitialdose(totaldose=1250mgsalt)。

　　伯氨喹(Primaquine)

　　可以清除休眠子和配子体，用于预防卵形疟原虫和间日疟原虫疟疾的复发。

　　但是对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺乏的患者可导致溶血性贫血。因此，患者只有在排除G6PD缺乏后才能接受伯氨喹治疗。对于轻度G6PD缺乏症患者，可使用改良的治疗方案(即伯氨喹45mg，一周1次，持续8周)。

　　妊娠期和哺乳期妇女禁用伯氨喹。

　　用法：间日疟原虫：每次30mg（基质），每天1次，连用14天；卵形疟：伯氨喹的剂量15mg/d，连服14日。应在氯喹治疗的同一日开始。

　　阿托伐醌/氯胍(Atovaquone-proguanil(Malarone))

　　干扰嘧啶生物合成。

　　阿托伐醌阻滞寄生虫的线粒体电子传递链；氯胍通过其活性代谢物(环氯胍)抑制寄生虫二氢叶酸还原酶。

　　不良反应包括腹痛、呕吐、腹泻、头痛和瘙痒,轻度肝酶升高。

　　用法：Adulttab=250mgatovaquone/100mgproguanil.4adulttabsorallyoncedailyfor3days

　　多西环素

　　作用于蛋白质的合成。

　　不能用于妊娠妇女、8岁以下儿童。

　　用法：100mgorallytwicedailyx7days

　　四环素

　　用法：250mgorallyfourtimesdailyx7days

　　青蒿素衍生物(Artemisinin)

　　与铁结合，产生破坏蛋白质的自由基而发挥作用。能有效对抗配子体，在所有抗疟药中清除寄生虫的时间最快。

　　治疗重症疟疾时，其在清除疟原虫血症和降低病死率方面优于奎宁。

　　青蒿素类药物通常耐受良好。虽然尚未发现青蒿素衍生物在妊娠中期和晚期导致畸形，但对妊娠头3个月的患者，应在疗效和安全性方面权衡利弊后再确定使用。

　　青蒿素总剂量为10–12mg/kg，分3-5天给予。

　　为防止出现耐药，世界卫生组织(WHO)建议使用青蒿素的复方制剂，推荐的复方制剂有：蒿甲醚-本芴醇[artemether(20mg)+lumefantrine(120mg)]、青蒿琥酯-阿莫地喹（artesunate+amodiaquine）、青蒿琥酯-甲氟喹（Artesunate+mefloquine）、青蒿琥酯-磺胺多辛-乙胺嘧啶（artesunate+sulfadoxine-pyrimethamine）和双氢青蒿素-哌喹（dihydroartemisinin+piperaquine）。

　　妊娠

　　WHO建议：

　　妊娠早期（头3个月）：奎宁+克林霉素；

　　妊娠中晚期（第4-10月）：青蒿琥酯+克林霉素或奎宁+克林霉素。

　　恶性疟的病原治疗

　　恶性疟的治疗首选青蒿素衍生物和奎宁或奎宁丁。

　　青蒿素衍生物（Artemisininderivatives）

　　青蒿琥酯（Artesunate）：

　　体重≥20kg：首剂2.4mg/kg，静脉注射，随后于12、24小时分别给予2.4mg/kg，然后2.4mg/kg，每日一次。

　　体重<20kg:首剂3mg/kg，静脉注射，随后于12、24小时分别给予3mg/kg，然后3mg/kg，每日一次。

　　蒿甲醚（Artemether）：

　　首剂3.2mg/kg，肌注，然后1.6mg/kg，每天一次。

　　奎宁或奎宁丁（Quinineorquinidine）

　　二盐酸奎宁（Quininedihydrochloride）

　　负荷量16.7mg（基质）/kg(=20mg盐/kg)，最大剂量为1150mg（基质）(1400mg盐)，加入5%葡萄糖静脉点滴4小时，8小时后于每8小时或12小时给予8.35mg（基质）/kg(=10mg盐kg)(最大剂量1530mg（基质）/天[2100mg盐/天])。

　　奎尼丁葡萄糖酸盐（Quinidinegluconate）

　　负荷量6.25mg（基质）/kg(=10mg盐/kg)(最大600mg盐)，于生理盐水中静脉点滴1-2小时，然后至少24小时给予0.0125mg（基质）/kg/minute(=0.02mg盐/kg/minute)静点。

　　替代方案:负荷量15mg（基质）/kg(=24mg盐/kg)，静点4小时，然后7.5mg（基质）/kg(=12mg盐/kg)，每8小时一次。

　　Doxycycline(见上)

　　Clindamycin(见上)

　　附：重症恶性疟定义

　　有恶性疟原虫感染证据，不能用其他确定的原因解释，至少符合以下任何一项：

　　意识障碍：成人Glasgow昏迷评分<11分或儿童Blantyre昏迷评分<3分；

　　衰竭：因为无力导致如果没有帮助不能坐、站立或行走；

　　多部位痉挛：24小时超过2处部位出现痉挛；

　　酸中毒：碳酸氢盐<15mmol/L，或乳酸≥5mmol/L，临床症状包括快速、深大呼吸；

　　低血糖：血糖<40mg/dL(<2.2mmol/L)；

　　严重疟原虫性贫血：12岁以下的儿童血红蛋白≤5g/dL或HCT≤15%，成人血红蛋白≤7g/dL或HCT≤20%，且寄生虫计数>100,000/mcL；

　　肾损害：血肌酐>3mg/dL(265mcmol/L)或血尿素>20mmol/L；

　　黄疸：血胆红素>50mcmol/L(3mg/dL)且寄生虫计数>100,000/mcL；

　　肺水肿：胸部影像学证实或SpO2小于92%，呼吸频率>30次/分，听诊可闻及捻发音；

　　明显出血：鼻腔、牙龈或穿刺部位出血，或呕血、黑便；

　　休克：代偿性休克：毛细血管充盈时间≥3秒或腿部（中远端肢体）体温下降，但没有低血压；失代偿性休克：收缩压：儿童<70mmHg或成人<80mmHg，伴有灌注不良的证据（外周凉或毛细血管充盈时间延长）；

　　恶性疟原虫血症：>10%(>500,000/mcL)。