DAA不是神药！

　　1、请您知道什么是DAA吗？

　　DAA(direct-actingantiviralagents)，直接抗病毒药物。DAA对于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗是一个重大的发展。DAAs主要分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂等。2010年之后陆续有各种DAA药物被批准上市，也陆续有新的DAA药物进入临床试验。从boceprevir，telaprevir开始到现在的sofosbuvir，ledipasvir。下图为已批准上市的和在研的DAA药物。

　　实在是有些多，而且名字实在是有些难记。而2015年美国、欧盟及部分亚太国家批准上市的DAA药物如下：

　　不过，至今在中国还没有任何一种DAA上市。

　　2、您听到的DAA疗效是不是这样的？

　　不可否认的是DAA确实是提高了丙肝患者整体的持续病毒学应答（SVR）。您听到的DAA疗效是不是这样的：

　　3、DAA在您心里是神药吧？

　　不仅仅是因为听到，还有一些患者可能已经在用某些DAA进行治疗了，而且治疗后不久HCVRNA可能已经转阴了。于是患者圈中便开始一传十，十传百，传着传着DAA成了神药了，只要是个丙肝患者便开始想方设法的去弄DAA，不管是sofosbuvir单药还是复合片Harvoni，吃了再说。

　　那么，问题来了！

　　1、DAA实际疗效有那么好吗？

　　DAA的整体疗效是不错的，特别是对于欧美患者来说，从50%的SVR提高到90%，确实是大的飞跃。但是，并不是任何一种DAA，任何一种丙肝患者的疗效都可达到90%。例如，今年8月发表在gastorenterology上的关于sofosbuvir的研究结果表明：sofosbuvir联合利巴韦林治疗基因2/3型患者16周SVR仅为72%，24周也仅达到85%，加入长效干扰素后可达90%以上。对患有肝硬化的基因3型的患者，治疗16周SVR仅为51%。

　　因此，

　　2、DAA您拿的到吗？怎么拿到？

　　现在大家都在讨论DAA的可及性的问题，也就是咱们中国丙肝患者拿得到DAA药物吗？首先看看DAA在中国的临床试验进展。基本上最快的也只在临床总结阶段，大多数都还处在临床申请和刚开始临床的阶段，保守估计，至少3年之内我国都还没有DAA的上市。

　　那么，即便如此，中国患者还是能通过各种途径拿到DAA药物，包括代购，旅行团出国购买等方式，而且药物价格还挺美丽。但是其中的问题是：

　　DAA药物存在大量的仿制品

　　大多数都是不正规的购入

　　患者对DAA盲目崇拜，但是购买和使用大多不规范。

　　因此，患者使用这些途径得来的DAA风险是很高的，安全性也存在问题。现在国际上大都推荐DAA的组合或是复合片来治疗丙肝，但是大多数患者通过不正规途径购买到的DAA为单药，因此疗效可能并没有期望的好，且耐药屏障低。

　　3、DAA您治的起吗？

　　DAA药物的价格您应该是听说过的，大多需要几十万人民币/疗程。

　　但是中国患者的经济负担是巨大的。根据国家统计局数据，2014年我国城镇居民人均可支配收入仅为20167元，而农村居民仅为10489元。如此高昂的DAA价格，大多数人是无法承受的。

　　但是通过不正规方式获得的DAA的价格，就另当别论了。在风险高的基础上获得的低价似乎并不会让人太安心。

　　4、DAA的耐药和复发您心里有数吗？

　　DAA的疗效一直是关注的焦点。而耐药和复发是最近才陆续成为讨论的热点。关于DAA治疗过程中的耐药和治疗后长期随访的复发率还并未有公开结果发布。只是在相关文献中了解到其耐药和复发率约为1%-7%，且仅为短期的数据。

　　最近比较受关注的是DAA的基线耐药突变体存在的问题。最近有多篇高水平文章报道了相关问题，即患者在治疗起始就拥有某些DAA的耐药突变株，可能会影响其治疗结果，因此选择药物的时候需要避开这些相关的DAA药物。另外患者最好在DAA治疗前进行基因测序来进行药物选择判断。例如：对于基因1型患者使用如下DAA组合时，如果存在基线RAVs，其SVR会急剧下降。

　　近期，魏来教授发表在中国医学杂志英文版上的一篇“中国初治基因1b型丙肝患者的直接抗病毒药物耐药相关多态性”文章。

　　文中研究了与DAA治疗失败相关的耐药相关突变体发现：56.6%患者存在simeprevir耐药相关的S122G突变体，10.1%的患者存在与Daclatasivr+ledipasvir耐药相关的Y93H突变体，而94.2%的患者存在与sofosbuvir耐药相关的C316N突变体。表明大多数的中国基因1b型丙肝患者都存在DAA相关的耐药相关突变株。因此中国基因1b型丙肝患者进行DAA治疗前可能需要进行HCV基因组相关测序。这对于使用DAA药物的患者来说又会增加额外的经济和心理负担。

　　5、DAA安全吗？

　　FDA关于DAA相关安全性问题的几次警告相信您也并不陌生：

　　虽然这些严重的不良反应都是相关的特殊患者服用了可能与DAA药物有相互作用的药物造成，但这难免会让人担心DAA与更多药物之间的相互作用问题。近期也有高分文章对胺碘酮和索非布韦的相互作用进行了讨论，建议在DAA研发时进行更广泛的药物间相互作用的研究。

　　这些您知道吗？

　　1、中国患者的疗效您知道吗？

　　中国丙肝患者的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。由于中国丙肝患者大多为IL28BCC基因型，对于标准方案的治疗疗效存在优势。基因1/4/6型患者SVR可达80%以上，基因2/3型患者甚至可达90%。这与DAA的实际疗效是相当的，即便是稍低于DAA，那么您愿意多花几十万的价格去获得那增加的不到10%的SVR吗？另外，使用标准方案治疗的患者获得SVR后可以获得长期随访期间持久的病毒学应答，而DAA药物还未有相关数据。

　　上个月在北京举办的“中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”上，侯金林教授提到，马上将会有第一支国产长效干扰素的上市，且性价比高，应该是中国丙肝患者不错的选择。

　　2、最新指南怎么说？

　　2015版《丙型肝炎防治指南》于上月在北京正式发布。虽然此次丙肝指南中加入了相关DAA治疗的推荐，但是我们看看整体推荐意见如下：

　　推荐意见4：PR（聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。

　　推荐意见5：以DAAs为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，决定优先接受抗病毒治疗的患者。

　　在待解决的问题中也提到了DAA的相关问题，说明还有待进一步研究确定：

　　DAA治疗慢性丙肝获得SVR后长期有效性和安全性问题。

　　DAA治疗丙肝肝硬化及失代偿患者，获得SVR后改善疾病并发症及预后研究。

　　DAA治疗对预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。

　　DAA的耐药及药物相互作用，特别需要关注DAA与中草药相互作用的问题。

　　对DAA与PR治疗策略进行药物经济学评价。

　　总的来说，我国丙肝患者现阶段标准治疗方案仍然为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。但是对于有DAA治疗需求的患者，可考虑多方面因素来接受治疗。DAA的长期有效性和安全性问题以及耐药、药物相互作用仍然需要进一步的研究。

　　小雨嘚吧嘚

　　DAA并不是神药，虽然其确实可以获得更好的疗效，但是相关的复发，耐药，安全性的问题仍然值得我们去关注和理性看待。丙肝患者的抗病毒治疗是刻不容缓的，因此选择现有标准的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案进行治疗是可及性高且安全性有保证的选择。对于DAA药物，您可以期待，但是不能盲目崇拜和苦苦等待。