【杂谈】女童阴分中的流感嗜血杆菌

女童阴分中的流感嗜血杆菌

宁永忠   北京大学第三医院

每天在群里学习。某日遇到成人女性阴道分泌物培养（非靶向）的话题。我建议把这个医嘱取消，改为靶向培养。比如疑似性传播感染，则针对性病病原体。孕妇GBS（无乳链球菌）筛查，则直接开GBS筛查。怀疑念珠菌性阴道炎且需要培养，则直接开念珠菌培养。不要开具笼统的“阴道分泌物细菌培养”。目前我仍然持此建议。另，如果接种了血平皿，有金葡菌和GAS（化脓链球菌）生长，建议提示临床。 

上面建议针对成人女性，不针对儿科。儿科看来有所不同。我自己日常工作接触儿科较少，借群里讨论女童阴分Hin（流感嗜血杆菌）之际，也学习了一下文献。

先区分一下。这里不讨论尿道炎和尿路感染，Hin一般认为是儿童尿路病原。也不讨论PID（盆腔炎症性疾病）。盆腔是正常无菌部位，任何细菌的存在都是异常。Hin是PID的公认病原。这里只讨论外阴阴道炎，标本是阴道分泌物。 

翻了手里的英文资料，一开始笔者挺诧异的大部分都没有写Hin。

1.  PPID7：疾病章节、菌章节未及

2.  MCM11：菌章节未及

3.  Pediatric Infectious Diseases: the Requisites in Pediatrics, J M Bergelson et al. By Mosby. 2008. 未及

4.  Red Book Atlas of Pediatric Infectious Diseases, C J Barker. 《儿科感染性疾病图谱》方峰主译. 人卫，2008. 未及

5.  尼尔森儿科2015：

    a)  120章性传播疾病：p991表格120-4阴道分泌物增加的原因，未及；全章未及

    b)  194章嗜血杆菌属：少见（rare）感染列出11个，未及；全章未及

6.  尼尔森儿科抗微生物治疗口袋书2010-2011：未及。非性病病原体只提到3个菌：念珠菌、志贺菌、GAS。

7.  欧洲儿童感染性疾病蓝皮书2011年第3版中译本：疾病章节、菌章节未及

8.  PPPID中译本，原书1997年第1版：疾病章节、菌章节未及

9.  PPPID 2008年第3版：

    a)  55章尿道炎、外阴阴道炎和盆腔炎：仅Box 55-1提及。全章其余未及该菌。

    b)  菌章节：未及

这意味着，从1997年到今天，若干感染性疾病乃至儿科感染性疾病专著中，这个话题几乎都没有涉及Hin。亲，你/觉得奇怪吗？ ^_^

   唯一的例外PPPID3，其Box 55-1题目是：青春期前外阴阴道炎的常见或重要病原学因素（Common or Important Etiologic Factors in Prepubertal Vulvovaginitis）。其中非感染因素9，非性传播相关病原11个，性传播病原和其他情况7。非性传播的病原包括：志贺菌属、小肠结肠炎耶尔森菌、肠道杆菌（Enteric bacilli，字面含义是肠道的所有杆菌，实际指肠杆菌科的革兰阴性杆菌）、金葡、GAS、Hin、Enterobius vermicula（蠕形驻肠线虫/蛲虫）、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、念珠菌属。只有名字，没有构成比；没提顺序依据；没有引用。注意，没有支原体。

笔者手里没有美国AAP红皮书，也没有另一本儿科感染巨著（Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases: Expert Consult.）这是与PPPID并列的最重要儿科感染书籍。等遇到再细看。亲，如果你/有阅读，可以讨论。

之后自然是Pubmed数据库检索。还好，用"haemophilus influenzae" and (Vulvovaginitis or vaginitis) 检索，仅仅29条。注意，这里有成人文献，需要剔除。另外，会有漏检，比如使用genital tract infections的情况。儿科：

 第1篇是1969年[1]。无摘要。笔者此时还没有出生，O(∩_∩)O哈哈~

 第2篇是1981年，匈牙利文献[2]。无摘要。笔者此时刚吃饱......^_^

 第3篇就到了1987年[3]。无摘要。

 第4篇到了1995年，澳大利亚综述[4]提到，儿科外阴阴道炎病原包括线虫、GAS和Hin。

 第5篇是1996年，西班牙语文献[5]提到，月经前女童伴外阴阴道炎262例，70 (28.7%)有病原检出。病原包括GAS 8(3.0%)，白念珠菌4(1.5%)。不确定病原因子（uncertain etiologic agents）中，Hin最多占7.6%。应该说，直到1990s中期，Hin的致病地位是不确定的。

 英国专家Cox RA于1997年[6]和2002年[7]两度撰文认为，女童外阴阴道炎中Hin是被低估的病原。摘要中没有就致病地位进行讨论，直接说Hin是病原。正文讨论提到，1987年文献[8]明确了病原地位。可惜pubmed没有该文献摘要，网上也无全文。等获得原文笔者再行细读；笔者很好奇，2页的论文如何明确致病地位？^_^  Cox RA后一篇文章提到，Hin所致感染容易复发，惜无后续报告，如果证实，值得重视。

 2006年台北学者报告了病例报告[9]。2例青春期前外阴阴道炎，脓性分泌物，没有性暴露和性侵害（sexually abuse），各自分别有Hin和淋病奈瑟菌分离。抗生素治疗反应良好，无复发。病例报告是针对不符合规律的例外进行报告的。此处淋菌，显然是因为没有性行为（笔者很惊讶）。而此处Hin，显然是因为还不认为它是公认的病原，如果公认是病原，就没有必要报告了。

 维也纳学者研究了疑似性虐待（sexually abuse）儿童的细菌定植[10]。下列细菌定植很常见，Hin 9.1%，与临床症状无关。（阴道加德纳菌 24.0%、肠杆菌科 41.3%、流感嗜血杆菌 9.1%、甲型溶血链球菌 28.9%、GBS 6.6%、凝固酶阴性葡萄球菌 30.6%、金黄色葡萄球菌 8.3%、铜绿假单胞菌 4.1%、拟杆菌属 15.7%、普雷沃菌属 19.8%、克雷伯菌属 3.3%、棒状杆菌 16.5%、脲原体 7.4%）此文明确列为定植。

 后续克罗地亚研究论文[11]、意大利综述[12]、土耳其研究论文[13]、韩国研究论文[14]摘要中直接认为Hin为病原。笔者没读全文。

 塞尔维亚研究论文[15]引用文献提到，没有外阴阴道炎时可以分离出Hin[16]；此部位分离出（类似Hin的）微生物不必然意味着感染，其解释需要基于临床背景。

 韩国研究论文[14]值得关注的一点：104个进行会阴部卫生护理（perineal hygienic care）的患者中，76.9%有症状的显著改善，而没有使用抗生素；而且，这种改善在有或没有特定病原的患者之间，没有差异。这提示我们，抗生素不是必然。

笔者无意掉书袋，也不是“故步自封”。\(^o^)/~  笔者只是想厘清信息，理清思路。通过学习，笔者明确了几点：

1. 没有外阴阴道炎时，Hin在该部位可以分离，可能定植，不必然是致病菌。即使致病，也是条件致病菌。

2. 这些正常定植菌的多少增减，反映的是菌群的变化。由此其干预也不必然使用抗生素。

3. Hin的增加，是菌群失调或性传播感染的因/始动，还是果/继发，尚不清楚。笔者相信，至少部分患者，应该是果、是继发。

4. 女童外阴阴道炎中，Hin的致病性尚无研究证据。只有流行病学信息和个例报道。作为临床疾病一般规律，欠缺还很多。

5. 临床开具阴道分泌物培养的前提是外阴阴道炎或阴道脓性分泌物。这个临床前提需要满足。

6. 临床检查前，还需要除外或同时检查性传播疾病病原体。有性病病原体，不必考虑Hin。

7. 如果允许，标本最好是阴道高位拭子（high vaginal swab）[17]，而非单纯的阴道拭子。

8. 前提（外阴阴道炎或阴道分泌物增加、排除了性传播疾病病原）存在时，没有其他疑似的非性病病原存在（见PPPID3 Box 55-1）的情况下，Hin纯生长、或优势菌生长[17, 18]时，实验室可以报告。不纯，或非优势，或有其他病原，建议不正式报告，仅提示性报告。

9. 结果解释一定要结合临床。没有症状，一定不能抗生素干预。

10. 有症状，也不必然要使用抗生素；针对性使用抗生素1周无效，需要停止抗生素。

11. 个人卫生行为调整等，大有可为。

12. 如果您所在实验室，报道了很多该标本Hin，甚至在没有适应征、非优势菌情况下都有报告，笔者建议谨慎！

回到起点。成人不建议非靶向培养，可以取消笼统的“阴道分泌物细菌培养”医嘱。而通过上面信息我们知道，儿童可以进行非靶向培养。医生开具阴道分泌物细菌培养，一定前提条件下，实验室应该分离（PPPID3）：

  金葡、GAS、肺炎链球菌

  志贺菌属、小肠结肠炎耶尔森菌、肠道阴性杆菌

  Hin、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌

  念珠菌属

用什么平皿、什么培养条件，不必我置喙啦！这些菌基本都是条件致病菌。其临床解释类似。可能需要强调的是金葡和GAS，二者的毒性更强、可以形成中毒性休克综合征和播散性感染。

参考文献（书籍参考文献略）：

[1] Heller RH, Joseph JM, Davis HJ. Vulvovaginitis in the premenarcheal child. J Pediatr. 1969 Mar;74(3):370-7.

[2] Csukás Z. The role of Haemophilus in the etiology of vulvovaginitis in children. Orv Hetil. 1981 Jan 11;122(2):86-6, 89.

[3] Macfarlane DE, Sharma DP. Haemophilus influenzae and genital tract infections in children. Acta Paediatr Scand. 1987 Mar;76(2):363-4.

[4] O'Brien TJ. Paediatric vulvovaginitis. Australas J Dermatol. 1995 Nov;36(4):216-8.

[5] Pena MJ, Campos-Herrero MI, Ruiz MC, Rodríguez H, Lafarga B. Microbiological study of vulvovaginitis in premenarcheal girls. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1996 May;14(5):311-3.

[6] Cox RA. Haemophilus influenzae: an underrated cause of vulvovaginitis in young girls. J Clin Pathol. 1997 Sep;50(9):765-8.

[7] Cox RA, Slack MP. Clinical and microbiological features of Haemophilus influenzae vulvovaginitis in young girls. J Clin Pathol. 2002 Dec;55(12):961-4.

[8] MacFarlane DE, Sharma DP. Haemophilus influenzae and genital tract infections in children. Acta Paediatr Scand. 1987 Mar;76(2):363-4.

[9] Tsai HY, Wan C, Tseng CC. Childhood vulvovaginitis: report of two cases. Acta Paediatr Taiwan. 2006 Jan-Feb;47(1):43-6.

[10] Kohlberger P, Bancher-Todesca D. Bacterial colonization in suspected sexually abused children. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2007 Oct;20(5):289-92.

[11] Sikani-Dugi N, Pustisek N, Hirsl-Heej V, Luki-Grli A. Microbiological findings in prepubertal girls with vulvovaginitis. Acta Dermatovenerol Croat. 2009;17(4):267-72.

[12] Dei M, Di Maggio F, Di Paolo G, Bruni V. Vulvovaginitis in childhood. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2010 Apr;24(2):129-37.

[13] Yilmaz AE, Celik N, Soylu G, Donmez A, Yuksel C. Comparison of clinical and microbiological features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls. J Formos Med Assoc. 2012 Jul;111(7):392-6.

[14] Kim H, Chai SM, Ahn EH, Lee MH. Clinical and microbiologic characteristics of vulvovaginitis in Korean prepubertal girls, 2009-2014: a single center experience. Obstet Gynecol Sci. 2016 Mar;59(2):130-6.

[15] Ranelovi G, Mladenovi V, Risti L, et al. Microbiological aspects of vulvovaginitis in prepubertal girls. Eur J Pediatr. 2012 Aug;171(8):1203-8.

[16] Myhre AK, Bevanger LS, Berntzen K, Bratlid D. Anogenital bacteriology in non-abused preschool children: a descriptive study of the aerobic genital flora and the isolation of anogenital Gardnerella vaginalis. Acta Paediatr. 2002; 91(8):885-891.

[17] Dykhuizen RS, Harvey G, Gould IM. The high vaginal swab in general practice: clinical correlates of possible pathogens. Fam Pract. 1995 Jun;12(2):155-8.

[18] Hall GD, Washington JA 2nd. Haemophilus influenzae in genitourinary tract infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 1983 Mar;1(1):65-70.