肠道病毒71型(EV71)感染致重症手足口病的发病机制及临床表现

　　手足口病(hand，footandmouthdisease，HFMD)是多种肠道病毒感染引起的常见传染病，主要病原为柯萨奇病毒A16型(coxsackievirusA16，CoxA16)和肠道病毒71型(enterovirus71，EV71)，近年来，CoxA6和CoxA10所致HFMD正逐年增多，尤其2015年优势流行毒株以其他肠道病毒为主，但重症HFMD仍主要由EV71感染引起。目前重症HFMD是导致儿童死亡的重要原因之一，死亡原因主要为神经源性肺水肿、肺出血、脑干脑炎及循环功能衰竭。（小编补充：肠道病毒71型灭活疫苗目前已在我国上市，基础免疫程序为2剂次，每针188元，两针之间需间隔1个月。该疫苗属于自费的第二类疫苗）

　　发病机制

　　EV71的主要致病原是病毒的衣壳蛋白，其直接影响着病毒的抗原性。EV71感染的临床症状与病毒的基因型之间无直接联系，不同基因型的EV71毒株均可引起或轻或重的临床症状，各种亚基因型病毒株的嗜神经性亦无明显差异。同种亚型的EV71在不同宿主间会产生不同的症状，地区分布不同临床表现也不同，这除了与病毒本身的毒力有关外，还取决于宿主对病毒不同的反应。人类白细胞抗原(HLA)基因是一种免疫相关的基因，目前已有研究发现，HLA-A33宿主基因与EV71的易感性最相关，同时发现HLA-A2基因与肺水肿的发生有明显相关性。EV71感染不仅与宿主、病毒自身毒力有关，还推测与病毒载量有关。病毒受体在病毒感染和侵入机体的过程中发挥关键性作用，因此，受体决定了病毒的宿主和组织嗜性。

　　临床表现

　　EV71具有较强的传染性，神经系统并发症比例特别高，有较高的重症率和病死率。EV71感染所致重症病例多见于3岁以下婴幼儿。我国HFMD诊疗指南(2010年版)对HFMD进行了临床分期，将HFMD有神经系统受累表现者定义为重症病例。由于重症病例神经系统受累多早于肺水肿、肺出血或循环系统受累，且早期临床表现不典型，病情进展迅速，一旦出现肺水肿、肺出血，患儿可短时间内死亡。因此，临床实践中识别EV71感染，早期、及时地识别出重症病例，并采取相应的救治措施，对降低重症HFMD的病死率和后遗症尤为重要。

　　EV71感染所致HFMD皮疹的特点

　　EV71感染致HFMD皮疹特殊，皮疹通常小、厚、硬、少，有时可见淤点、淤斑；临床上常用"四不像"和"四不"来描述：不像蚊虫咬，不像药物疹，不像口唇牙龈疱疹，不像水痘；不痛，不痒，不结痂，不结疤。临床医师看到此类皮疹时应高度警惕EV71感染。

　　神经系统临床表现

　　重症病例早期多以CNS受累(2期)为主，包括脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、共济失调及急性弛缓性麻痹。神经系统受累的早期表现主要有以下几个方面：

　　1，持续高热体温(腋温)>39℃，常规退热效果不佳。尤其持续发热>3d、热峰>38.5℃、嗜睡这3大症状对判断HFMD患儿合并CNS并发症有较好的预测。

　　2，肌阵挛许多健康幼儿中也可见到肌阵挛，尤其在睡眠时，可以自发出现或被响声激发，这一症状在其他病毒性CNS感染中也有报道，包括日本脑炎、单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)和水痘-带状疱疹病毒。肌阵挛抽动提示脑干功能受到一定程度的影响。有研究发现四肢震颤或四肢肌阵挛抽动是神经系统受累的早期临床表现，尤其是在脑干脑炎的患儿最早期神经系统的临床症状就仅表现为四肢肌阵挛抽动。

　　3，惊厥EV71感染所致惊厥者多见于2岁以下患儿，持续时间短，意识恢复快，更可能是热性惊厥；与其他病毒性脑炎不同，反复、持续的惊厥发作在EV71脑炎中很少见，这也表明其主要累及脑干而不是大脑皮质。

　　4，肢体无力肢体无力是HFMD并发急性弛缓性麻痹的早期表现。症状可发生于单侧或双侧肢体，发生的程度和范围取决于神经系统受累的轻重及部位。肢体无力是肺水肿的另一危险因素，肢体无力或感觉减退提示病毒可能侵犯了脑干或脊髓的皮质脊髓束，若病毒扩散或上行，可能会侵犯延髓网状结构，从而导致急性致死性的肺水肿。

　　5，呕吐部分患儿病程早期表现为频繁、剧烈的喷射状呕吐，与进食无关，此时病变已累及到脑膜，此期如不采取积极的救治措施患儿很快会出现心动过速、呼吸增快、出冷汗等交感神经功能亢进的临床表现，病情很快进入心肺功能衰竭前期。

　　6，以食欲亢进为特殊临床表现有极少数患儿在此期无精神不振、呕吐、易惊，无肢体无力、肌阵挛、昏迷、抽搐，无呼吸困难，四肢活动良好，初期神经系统损害表现不明显，仅有食欲亢进表现，进食多，与其他绝大部分表现为食欲低下、口舌疼痛、易惊、嗜睡、肢体活动差等不同。若未引起临床医师足够重视，未及时按重症HFMD处置，则病情易发展至心肺衰竭前期，甚至死亡。此类特殊表现应该引起临床医师的重视。

　　心肺衰竭前期临床表现

　　出现心肺衰竭前期(3期)表现的病例属于重症病例危重型。目前多认为与脑干脑炎所致的交感神经功能亢进及自主神经功能紊乱有关。患儿出现心动过速、高血压等临床征象均提示交感神经功能亢进。此期的临床表现有呼吸和心率增快、四肢发凉、出冷汗、血压增高、皮肤湿冷等。但临床发现EV71感染此期患儿频繁抽搐、昏迷者少见，而较多患儿可伴有表情淡漠、吞咽困难，喉部分泌物多、斜视、眼睑闭合不全，鼻唇沟不对称或悬雍垂偏斜等脑干受累表现。病情一旦进入心肺衰竭前期，若未及时发现病情变化并给予积极的治疗，病情可在数小时内迅速恶化并进展至心肺衰竭期(4期)，患儿以出现呼吸急促、咳粉红色泡沫或血性痰、肺水肿、肺出血及持续血压降低甚至休克等循环衰竭为主的临床特征，病死率很高。因此，及时发现心肺衰竭前期的临床表现，及时给予正确的治疗是降低病死率的关键。