白癜风要怎样治 白癜风治疗方法的不同疗效：自身免疫学的解释

　　白癜风是一种顽固性色素脱失皮肤病，可严重影响患者生活质量，常与其他多种自身免疫性疾病有关。目前的治疗方法效果不一，且常出现抗药性。主要治疗方法有外用糖皮质激素，外用钙调磷酸酶抑制剂以及UVB疗法。症状较明显或进展期患者全身用糖皮质激素有效，但出于安全考虑，不予长期使用。在过去的几十年中，也对多种局部和全身治疗进行了研究。由于白癜风皮损处TNF-α水平升高，因此TNF-α抑制剂明显无效甚至产生相反作用。尽管如此，白癜风病理生理的研究已经取得了很大进展。本综述概述了白癜风目前已知的潜在发病机制，并将其与临床试验中有效或无效的治疗方法联系起来。相信此概述可以指导未来对白癜风的研究，并优化治疗方案。

　　介绍

　　白癜风是一种受人关注的色素脱失性疾病，累及全球约1%的人口，严重影响患者生活质量，对患者来说是一种长期负担。白癜风是由表皮黑素细胞逐渐消失所致。白癜风的病因一直备受争议。目前已提出多种理论，包括免疫介导机制、氧化应激增加、黑素细胞生长因子、黑素细胞黏附缺陷以及神经源性机制。近期研究主要着重于自身免疫介导的黑素细胞破坏，并将这一理论作为目前的主流假说。

　　仍在继续寻求白癜风的合适治疗方法。已尝试使用了大量的治疗方法，并取得不同程度的效果。在当前靶向药物发展中，尽管已进行了几项相关研究（包括TNF-α抑制剂的试验性研究），但是白癜风治疗药物的发展仍然滞后。为白癜风研究进一步发展，可将病理生理学已知数据的概括与可用的治疗方法联系起来。此外，一些新的治疗策略也被提出。

　　黑素细胞

　　黑素细胞存活能力不足似乎是造成该病的合理原因，并且最终使这种细胞逐渐消失。最早的报告曾报道黑素细胞增殖能力下降。这表明，黑色素细胞在死亡后不能重新补充表皮的色素细胞库。然而，经过长期培养后，未发现健康者和白癜风患者的黑色素细胞增殖率有明显差异。因此，UVB照射后细胞凋亡的易感性并未增加。

　　Gauthier等人提出的melanocytorraghy理论指出，白癜风患者黑素细胞黏附性下降。因此，这些黑素细胞容易与周围角质形成细胞失去接触，导致其经表皮流失。在活动性白癜风皮损处，发现黑素细胞的形态缺陷且粘附性降低，盘状结构域受体-1（DDR1）（黑素细胞的一种黏附因子）减少。

　　皮损周围的黑素细胞内质网扩张，线粒体异常且黑素小体分布异常。黑素细胞的应激反应增加，产生大量热休克蛋白。在白癜风患者中明显可见热休克蛋白70i（HSP70i）。接受莫诺苯宗治疗后，与正常细胞相比，白癜风患者黑素细胞产生的HSP70i更多。在抗原处理过程中，通过DC及活化NK细胞，HSP70可具备分子伴侣功能。然而，尚不清楚Hsp70i在白癜风中引发炎症反应的作用是否比在其他炎症性皮肤病中更加明显。除HSP70i外，在白癜风患者中其他几种应激蛋白也有所增加。

　　另一种假说指出白癜风黑素细胞的细胞膜显示不同抗原。全基因组关联研究（GWAS）发现，酪氨酸酶和黑皮素-1基因与白癜风有关。白癜风皮损侵袭边界中的黑素细胞酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）表达异常。与此相反，对未受累部位黑素细胞进行研究，并未发现MHCI类和II类分子或ICAM-1的表达增加。因此，产生免疫应答并且氧化应激增加后，才能观察到白癜风黑素细胞异常。

　　角质形成细胞

　　在使用黑素细胞特异性T细胞的皮肤外植体模型中，白癜风黑素细胞凋亡伴随有基底层角质形成细胞凋亡。这种旁细胞凋亡十分明显，可能是由促炎因子致敏角质形成细胞导致。白癜风皮肤可见角质形成细胞的空泡形成，提示细胞变性（可能使细胞功能受损）增加。角质形成细胞所产生的几种黑素细胞生长因子可以维持黑素细胞活性。在色素脱失的白癜风表皮中，黑色素细胞生长因子（如SCF）减少。在角质形成细胞—黑素细胞的相互作用中，Notch信号是另一个关键因素，并在白癜风皮损周围减弱。

　　大多数研究表明白癜风患者某些因子的表达增加（包括先天免疫反应）或氧化应激增加，但无法明确证实其仅限于黑素细胞。事实上，皮损周围角质形成细胞的NLPR-1免疫组化表达也增加。角质形成细胞也是HSP70i的一个主要来源，已证实其与银屑病和狼疮有关。有必要进行进一步研究，以评估黑素细胞和角质形成细胞中这些标记物的表达。

　　靶向黑素细胞治疗

　　增加黑素细胞生长因子的产生可加强黑素细胞存活和增殖。他克莫司可增加多种黑素细胞生长因子的产生，包括角质形成细胞合成的SCF。体外研究显示，使用中等浓度的他克莫司，黑素细胞的合成与移行增加，而在低浓度下，免疫细胞便已受到影响。

　　UVB照射后，黑素细胞生长因子（如bFGF）也增加。bFGF可作为一种有丝分裂原，并促进黑素细胞的生长和存活。UVB治疗后，基质金属蛋白酶（尤其是MMP-2）表达增加，从而使得黑素细胞移行增加。另一个UVB诱导黑素细胞调节的机制是内皮素-1（ET-1）水平升高。ET-1刺激DNA合成，导致黑素细胞增殖。通过诱导相应的内皮素B受体，维生素D3类似物（如卡泊三醇和他卡西醇）也作用于这一通路。然而，尚未能证实维生素D3类似物的效果（尤其是作为单药治疗），并且其在治疗白癜风中的作用仍值得怀疑。

　　阿法诺肽是一种α-MSH类似物，也可刺激黑素合成和黑素细胞增殖。近期一项研究证实，联合UVB与阿法诺肽治疗，复色率较高。据推测，此效果可能是由成黑素细胞分化及黑皮素-1受体上调所致。也尝试研究了其他黑素细胞生长因子（如前列腺素E2（PGE2）—可促进产生bFGF）。在一项对局限性稳定期白癜风的研究中，局部用PGE2效果良好：40例患者中22例的复色率超过75%。

　　尚无在白癜风先天免疫反应中抑制分子的临床试验。类似于TLR信号刺激诱导白癜风（如咪喹莫特引发白癜风），抑制TLR信号传导可能是一种有效方法。羟氯喹（作用于TLR信号传导）可作为一种治疗方法，并且在个案中证明其对白癜风治疗有效。

　　靶向Hsp70i治疗前景广阔，因为这是免疫反应的始动因素。然而，HSP70具有预防UV诱发的角质形成细胞损伤的作用。理论上，抑制HSP70的副作用为皮肤肿瘤的发生。由于紫外线可刺激HSP70i释放，因此HSP70i抑制剂对患者（接受UV治疗）的疗效并不明显。热休克蛋白特异Tregs细胞过继转移可能是一个更具体的方法，并且其对类风湿性关节炎有效。