白癜风免疫治疗策略研究与展望

　　白癜风免疫治疗策略研究与展望

　　目前经FDA批准唯一用于白癜风治疗的药物为莫诺本宗软膏，而该药的使用导致皮肤永久色素脱失，并非促进白斑复色。临床上用于促进白癜风复色的治疗手段包括局部外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂以及NB-UVB光疗，尽管有一定疗效，但均缺乏对免疫发病关键环节的靶向干预，也并未获得FDA批准。研究白癜风免疫治疗的新策略，需要阐明以下问题：1.白癜风发病的关键免疫环节及其核心调控机制？2.靶向调控这一关键环节的高效药物及其临床应用的可能性？

　　目前已有较多研究证实了白癜风黑素细胞破坏为皮损局部CD8+T细胞介导的自身免疫所致。国外有研究利用白癜风小鼠模型证实，靶向干预CXCL10-CXCR3趋化信号阻断CD8+T细胞向皮肤迁移，不仅可抑制疾病进展，还可促进白斑复色，是白癜风治疗的理想策略。但是，利用CXCL10中和抗体或CXCR3拮抗剂治疗银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎的临床治疗均宣告失败，其关键原因在于还存在其他关键分子介导T细胞向皮损迁移。同样，在白癜风中，我们课题组也证实氧化应激（ROS）诱导的CXCL10-CXCR6趋化信号也是介导白癜风CD8+T细胞向皮肤迁移的关键机制。由此表明，有效阻断白癜风CD8+T细胞向皮肤迁移依赖于同时靶向干预CXCL10-CXCR3及CXCL16-CXCR6信号。基于调节性T细胞（Treg）对CD8+T细胞的抑制功能，有研究在小鼠模型尝试过表达CCL22诱导Treg向皮肤迁移，从而抑制CD8+T细胞功能治疗白癜风，也取得了理想的疗效。这些研究均提示，通过靶向调控关键趋化因子及其受体，阻断白癜风CD8+T细胞向皮肤迁移，或诱导Treg细胞皮肤浸润，是白癜风的高效治疗策略，有广阔的临床应用前景。

　　基于以上发现，有不少研究尝试通过干预关键趋化因子表达的上游调控机制来治疗白癜风，也取得了不错的进展。已证实IFN-γ诱导的JAK-STAT1信号是诱导CXCL10等趋化因子表达的关键机制。有个案报道采用JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）、卢索替尼（ruxolitinib）均可快速抑制白癜风疾病进展，促进复色。另外，STAT1抑制剂辛伐他汀也在临床白癜风个案及小鼠模型中均证实可显著促进白斑复色，但高剂量辛伐他汀存在较多毒副作用，在临床使用中受到限制，口服中等剂量辛伐他汀治疗白癜风的临床试验宣告失败。因此辛伐他汀并不适合在临床患者中口服使用。可喜的是，最近我们的研究发现，辛伐他汀直接作用于黑素细胞可保护其抵抗氧化应激等损伤，提示其作为外用制剂用于白癜风治疗的可能性。值得注意的是，同以往传统的抗氧化药物不同，我们发现辛伐他汀，以及另一常用药物阿司匹林，均是通过作用于抗氧化通路Nrf2从而发挥保护黑素细胞的功能。因此，未来有待进一步开发这些临床常用药的白癜风治疗价值及对核心通路的靶向调控机制，为白癜风治疗提供新的外用制剂。

　　总之，随着对白癜风发病机制研究的不断深入，参与白癜风发病的关键免疫环节及核心调控机制逐渐被揭示，由此发现了一系列针对疾病关键环节的靶向治疗策略。但仍有待于阐明其更精细的调控机制，从而发现更为特异、高效、安全的靶向治疗策略，并结合临床试验进行验证，将基础研究真正转化为白癜风的临床应用，造福患者。