EASL丙肝治疗推荐意见（三）药物作用

7.特殊人群的治疗

（1）HBV共感染

HCV-HBV共感染的患者，HBV DNA水平通常很低或检测不到，虽然其复制水平可能出现大幅度的波动，但肝脏的慢性炎症活动常常是由HCV导致的。如果HCV RNA阳性，治疗应按HCV单一感染的方案治疗（B1）。如果共感染中达到了抗HBV治疗条件，应当根据EASL 2017乙肝指南接受核苷/核苷酸类似物抗HBV治疗（A1）。值得注意的是，在HCV清除期间或之后有HBV再激活的潜在风险，且风险是不可预测的，但绝大部分表现为无症状的HBV DNA升高。因此，基于DAA方案的抗病毒治疗，应同时检测HBsAg、HBc-Ab和HBsAb。如果HBsAg阳性，则建议同时使用核苷/核苷酸类似物抗HBV治疗至抗HCV治疗结束后不少于12周（B1）。对于HBsAg阴性而HBc-Ab阳性患者，应每个月监测ALT水平；在抗HCV治疗期间或之后一旦出现ALT异常，应同时检测HBsAg和HBV DNA，二者任一或同时出现异常就应开始抗HBV治疗（B1）。即使在HBsAb和HBc-Ab阳性的患者中也建议每月检测ALT的水平，若ALT异常同样需检测HBsAg和HBV DNA（B1）。

（2）免疫复合物介导的慢性丙型肝炎表现

慢性HCV感染可导致一些严重的全身免疫复合物介导的全身表现，如与克隆B淋巴细胞扩增有关的混合型冷球蛋白血症导致全身性血管炎，以及慢性肾脏疾病。有研究表明无IFN方案诱导的SVR提高可改善混合冷球蛋白血症的临床症状。

慢性HCV感染相关的混合型冷球蛋白血症与肾脏疾病，必须接受无IFN和无利巴韦林的DAA抗HCV的联合治疗，并强制性监测不良事件（B1）。利妥昔单抗在HCV相关肾脏疾病中的应用必须由多学科小组讨论决定（B1）。HCV相关淋巴瘤也应使用无IFN及利巴韦林方案，与特定的化疗方案联合治疗还需同时考虑到药物之间可能的相互作用（B1）。

（3）肾功能损害（包括血液透析）患者

在肾损害患者中HCV感染率很高，这其中包括严重肾损害（eGFR＜30mL/min/1.73m2）和终末期肾病需要血液透析或腹膜透析患者。

对于轻度至中度肾功能障碍（eGFR≥30 mL/min/1.73m2）的丙型肝炎患者，DAAs的剂量不需要调整，但这些患者应密切监测（A1）。而对于严重肾损害患者（eGFR＜30 mL/min/1.73m2）和终末期肾病血液透析患者应在专业的中心治疗，并由多学科小组密切监测（B1）；这些患者如果没有其他替代方案可选择的时候，由于没有相关的剂量推荐，在应用基于索磷布韦的治疗方案时应密切监测肾功能（B1）。对于无移植条件的严重肾功能损害（eGFR＜30 mL/min/1.73m2）或血液透析的终末期肾脏疾病的患者，所有基因型的患者都推荐固定剂量的glecaprevir和pibrentasvir联合治疗8周或12周（A1）；这些患者中的1a和4型基因型，若HCV RNA≤800 000 IU/mL (5.9 Log10 IU/mL)，还可用格拉瑞韦和艾尔巴韦联合治疗12周方案（A1）；而对于1b型患者还可用格拉瑞韦和艾尔巴韦或奥比帕利和达塞布韦钠联合治疗12周（A1）。终末期肾病和肾脏移植的前后的抗病毒治疗获益与风险应当个体化评估（B1）。

（4）非肝脏实体器官移植受者

对于实体器官移植受者，包括肾、心、肺、胰腺或小肠移植，在移植前或移植后的抗HCV治疗前提是他们的预期生存期超过1年（A1）。这些患者在等待移植期间，可按照上文的一般推荐方案，根据基因型、肝脏疾病的严重程度以及既往抗HCV治疗史进行治疗（A1）。对于实体器官受者，移植后应给予固定剂量的索磷布韦和来迪派韦（1，4，5，6基因型）或索磷布韦联合维帕他韦（所有基因型）治疗，无需调整免疫抑制剂的剂量（A1）。移植后如果eGFR＜30 mL/min/1.73m2，可用固定剂量的glecaprevir和pibrentasvir联合方案治疗12周，还需监测免疫排斥药的血药浓度，并根据需要在治疗期间或治疗后调整剂量（B1）。

（5）HCV阳性的器官移植供体

需要器官移植的患者数量和潜在器官捐献者的数量之间存在巨大的差异，器官移植的供体紧张。因此，抗HCV抗体阳性和HCV RNA阳性供体的器官可移植到HCV RNA阳性的患者（B1）。如果地方性法规允许，并获得了严格的知情同意，以及保证移植后的迅速DAA治疗，抗HCV抗体阳性和HCV RNA阳性供体的器官也可移植到HCV RNA阴性的患者（C2）。但中度（F2）或进展期（F3）纤维化的肝脏供体不推荐使用。

（6）静脉药瘾者（PWIDs）和接受阿片类药物替代治疗（OST）

在欧洲，大约三分之二的丙型肝炎是因为静脉注射毒品而感染。慢性HCV感染在最近注射毒品的人群中的流行率接近40%。因此，PWIDs应常规和自愿检测抗-HCV抗体和HCV RNA，对于HCV RNA阴性者应该每年检测HCV RNA和随访任何高危注射事件（A1）。包括监狱在内，应该给PWIDs提供合适的OST和干净的药物注射设备，以全面减少丙肝的广泛传播（A1）。所有感染HCV的PWIDs均有抗病毒治疗的适应证，对于有注射吸毒和那些最近注射毒品史，正在接受OST的HCV感染者，以DAA基础的方案治疗是安全有效的（A1），监狱内的HCV患者同样应该得到治疗（B1）。治疗前的教育应包括HCV传播途径，肝纤维化进展的危险因素，治疗方案和再感染的风险，减少伤害的策略等（B1）。对于OST患者，基于DAA的抗HCV治疗不需要调整美沙酮或丁丙诺啡的剂量（A1）。在成功抗HCV治疗并预防了再感染的情况下，应帮助PWIDs减少危害，并进行教育和辅导（B1）。在这部分患者获得SVR后，应每两年监测PWIDs的HCV再感染，包括有持续吸毒的危险人群应至少每年检测HCV RNA（A1）。在获得SVR后的随访中，一旦确诊再感染应及时再次给予抗病毒治疗（A1）。

（7）血红蛋白病和出血性疾病

慢性丙型肝炎相关的最常见的血红蛋白病是地中海贫血，并且常因PEG IFN和利巴韦林均可导致贫血而得不到抗病毒治疗。丙型肝炎患者合并或不合并血红蛋白病或出血性疾病，其抗HCV治疗方案是相同的（A1）。无IFN和无利巴韦林治疗方案在这些人群中是同样适用的（B1）。

（8）青少年和儿童感染

据估计，全世界大约有350万1～15岁的儿童慢性HCV感染者，母婴传播是最重要的传播方式。尽管这部分患者肝硬化及肝癌不多见，但仍然很容易在年轻阶段就发生疾病进展。多个研究表明PEG IFN联合利巴韦林治疗效果与耐受性与成人相似，DAAs也逐步应用到儿童患者中，对于12岁及以上的初治或经治青少年患者，没有肝硬化或代偿期肝硬化（Child-Pugh A），感染基因型1，4，5或6型推荐使用固定剂量的索磷布韦（400 mg）和来迪派韦（90 mg）联合治疗12周（B1）；感染2或3型可用与成人相同的治疗方案，并谨慎等待更多的关于这部分人群的安全数据（C1）。对于12岁以下儿童，包括适用于全基因型的DAAs治疗方案暂未获得批准使用（B1）。

（9）蛋白酶抑制剂和/或NS5A抑制剂治疗失败的复治方案

初步数据表明可以优化基于RAS检测的治疗方案，RASs在体外已被证实可导致相应的药物敏感性降低。对于之前使用过DAAs经治患者，应当检测RASs。PEG IFN联合利巴韦林，PEG IFN、利巴韦林联合索磷布韦，或索磷布韦联合利巴韦林的经治患者，需根据建议再次治疗（A1）。根据一个包括经验丰富治疗者和病毒学家的多学科团队的耐药观察，在包含使用DAA治疗方案失败患者再次治疗前的耐药检测，可以指导再治疗的应答效果（B1）。

对于没有肝硬化或代偿期（Child-Pugh A）肝硬化患者在包含DAA（蛋白酶抑制剂和/或NS5A抑制剂）方案治疗失败后推荐固定剂量的索磷布韦、维帕他韦联合voxilaprevir治疗12周（A1）；这些患者中如果预测应答率较低（肝病晚期、接受过多次基于DAA的治疗、NS5A RAS谱复杂），推荐索磷布韦联合固定剂量组合glecaprevir和pibrentasvir治疗12周（B2）。对于难治性患者（包括蛋白酶抑制剂和/或NS5A抑制剂联合治疗两次均未达到SVR的NS5A RASs患者），推荐索磷布韦、维帕他韦和voxilaprevir或索磷布韦、glecaprevir和pibrentasvir联合基于体重剂量的利巴韦林（体重＜75 kg，1000 mg；体重≥75 kg，1200 mg）治疗12周，和/或延长至16～24周（C2）。

对于失代偿期肝硬化（Child-Pugh B或C）在包含DAA（蛋白酶抑制剂和/或NS5A抑制剂）方案治疗失败后禁用蛋白酶抑制剂，应使用固定剂量的索磷布韦和维帕他韦联合基于体重剂量的利巴韦林（1000mg ＜75kg或1200mg ≥75kg）治疗24周（B2）。

8.药物的相互作用（DDI）

在抗HCV存在许多复杂的DDI，因此，对于所有接受DAAs药物治疗的患者，在开始使用其他药物前，均应基于所用DAA药物说明书充分评估DDI风险（A1）。DDI在HIV-HCV合并感染患者中是一个需要着重考虑的因素，必须密切关注抗艾滋病病毒药物的禁忌，不推荐或要求调整DAA方案的剂量（A1）。应教育患者接受坚持治疗的重要性，按剂量服药，并及时报告其他处方药物、非处方药的使用情况（A1）。

因此，在治疗期间，应监测合并用药和潜在的DDI的效应和毒性（A1）。条件允许时，在抗HCV治疗期间应停止使用可能产生DDI的合并用药，或换为具有较少DDI可能的替代药物（B1）。