脂肪肝的潜在治疗 AMPK β1的高效激活剂

编者按：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）常伴随着多重代谢紊乱，AMP活化蛋白激酶（AMPK）一直被认为是药物干预的潜在靶点。在最新一期的EbioMedicine杂志中，来自美国学者的一项研究提示，AMPK小分子激活剂PF-06409577具有治疗NAFLD的药理作用，是一种潜在用于人类NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗手段。《国际肝病》特邀中华医学会肝脏病学分会脂肪肝与酒精肝学组副组长施军平教授对该研究进行点评。

PF-06409577可激活肝脏AMPK并纠正临床前啮齿和灵长动物模型的NAFLD及降低胆固醇

研究概述：

肝脏脂质和胆固醇代谢失调是心血管代谢健康的重要影响因素，可导致肝脂质过度蓄积而最终形成非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。AMP活化蛋白激酶（AMPK）的治疗性活化已经被提议用于代谢性疾病的治疗。

RyanM.Esquejo等研究发现，在啮齿类动物和猕猴的临床前研究模型中，AMPKβ1倾向性的活化剂（PF-06409577）能够抑制脂质和胆固醇的从头合成途径，降低肝脂质和肝纤维化标记物的mRNA表达，最终降低肝脏以及全身脂质和胆固醇的浓度。这些效果需要肝细胞内PF-06409577的表达激活。高脂血症大鼠及猕猴在PF-06409577为期6周治疗下的结果显示血中胆固醇浓度下降。

该研究表明，用PF-06409577激活AMPKβ1复合物能对肝病造成多方面的影响，是一种潜在用于人类NAFLD和NASH的治疗手段。

专家解读

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）常伴随着多重代谢紊乱，AMPK一直被认为是药物干预的潜在靶点。此项研究评估AMPK小分子激活剂PF-06409577在多种临床前NAFLD模型中的作用与机制。

研究提示，PF-06409577在小鼠模型中通过肝细胞内的AMPK激活，改善肝功能与血脂；在猕猴与大鼠模型中能降低血清胆固醇。PF-06409577具有治疗NAFLD的药理作用，值得进一步的人体评估。

本研究重点关注针对AMPKβ1亚基的小分子激活剂PF-06409577，观察其在多种NAFLD模型中的潜在调控作用。研究者在小鼠、大鼠、猕猴、人的原代肝细胞中，鉴定AMPKβ1亚基的本底表达，发现PF-06409577呈剂量依赖方式激活AMPK，抑制脂肪酸与胆固醇的合成。通过猕猴与肝细胞AMPK敲低小鼠的体内实验，发现PF-06409577通过激活AMPK减轻肝脏损伤，减少肝脏内甘油三酯含量，增加外周循环中β-羟基丁酸水平。

研究者继之使用RNA-seq来阐释PF-06409577的效应定位，发现PF-06409577主要作用于肝星状细胞/纤维化通路；并可介导胆固醇调节关键因子SREBP的靶基因改变，并对这部分结果进行了体外细胞蛋白组学的部分印证。由于HFD诱导的小鼠胆固醇异常与人类不同，研究者进一步在ZSF1大鼠与猕猴实验中，验证PF-06409577能改善胆固醇水平。

总之，本研究的单剂量/多剂量实验，以及在鼠、猕猴等多个NAFLD模型上的实验证实：PF-06409577作为一种可以口服的小分子化合物，是肝细胞内AMPKβ1的高效激活剂，可以通过调节脂类与胆固醇代谢而改善肝功能。

专家简介

施军平，主任医师、教授、博士生导师。杭州师范大学附属医院副院长，杭州市转化医学研究所所长。现任中华医学会肝脏病学分会脂肪肝与酒精肝学组副组长；中国研究型医院学会肝病专业委员会副主任委员；中华医学会内分泌学分会肝病与代谢学组委员；中国中西医结合学会肝病专业委员会委员；浙江省数理医学学会肝病学分会主任委员，浙江省医学会肝病学分会常委，浙江省“151”优秀中青年人才和杭州市“131”优秀中青年人才，杭州市成绩突出科技工作者。

主要从事脂肪性肝病以及病毒性肝炎诊治的临床和基础研究。近年来先后主持和参加了包括国家自然科学基金、科技部863项目、省自然科学基金等的20项省部级以上科研项目，在Gut,JHepatol等SCI收录杂志上发表论文30余篇，主编和参编专著7本。曾获教育部科技进步奖二等奖1项，浙江省科学技术进步奖三等奖1项，杭州市科学技术进步奖二、三等奖各1项，浙江省中医药科技创新二、三等奖各1项。任《实用肝脏病杂志》副主编。

专家简介

杨劲，博士，副主任医师，硕士生导师，杭州师范大学附属医院；研究方向为脂肪肝及其相关肿瘤的基因组学、发病机制与诊治干预。承担和参与国家自然科学基金、科技重大专项等项目9项。发表SCI论著20篇，参编著作2部。多本SCI杂志审稿人。